合成MRI技术在乳腺癌中的研究进展

胡艳 杨双

乳腺癌是女性最常见的恶性肿瘤，近年来其发病趋于年轻化，且发病率持续上升[1]。早期发现和早期诊断有助于提高乳腺癌病人的生存率。目前乳腺病变的术前诊断主要依靠穿刺活检，但活检为有创性检查，且不能全面评估病灶的整体情况[2]。动态增强MRI（dynamic contrast enhanced-MRI，DCE-MRI）可提供病变的形态学和血流动力学特征[3]，对乳腺良恶性病变的鉴别有独特的优势，但其诊断特异性欠佳，且存在对比剂过敏及钆剂沉积的风险。扩散加权成像（DWI）所获得的表观扩散系数（ADC）值能定量鉴别乳腺良恶性病变，但在良恶性肿瘤之间存在一定的重叠，且其诊断阈值一直存在争议[4]。因此，临床上亟需一种客观、定量和无需对比剂的辅助诊断方法。合成MRI（synthetic MRI，SyMRI）可通过一次扫描获得多种对比加权影像，并可对生物组织特性进行定量分析，获得传统影像检查技术无法比拟的定量信息。SyMRI成像速度快、无需对比剂，可作为乳腺疾病诊断、疗效评估和预后研究的新型定量成像方法[5]。本文就SyMRI技术的基本原理及在乳腺肿瘤良恶性、乳腺癌分子分型和组织病理学分级评估方面的应用进展进行综述。

1 SyMRI成像原理

SyMRI是一种二维多动态多回波（multi-dynamic multi-echo，MDME）序列[6]。MDME序列能够在2个不同成像层面分别进行120°饱和脉冲激发、多回波采集，并根据脉冲激发层和回波采集层的选择组合来控制饱和延迟时间，然后使用MR影像编译（magnetic resonance image compilation，MAGiC）软件对采集的数据进行处理，以量化组织的物理特性[6]。SyMRI一次扫描能够测定组织的5种定量参数[包括T1、T2、纵向弛豫率（R1）、横向弛豫率（R2）和质子密度（proton density，PD）]，并能够获得8种对比加权影像[包括T1WI、T2WI、质子密度加权成像（proton density-weighted imaging，PDWI）、T1WI液体衰减反转恢复（fluid attenuated inversion recovery，FLAIR）、T2WI FLAIR、相位敏感反转恢复（phase sensitive inversion recovery，PSIR）、短时反转恢复（short-tau inversion recovery，STIR）和 双 反 转 恢 复（double inversion recovery，DIR）]，可以同时进行形态学评估及弛豫时间的定量测定[7]。

SyMRI能够明显缩短检查时间，消除不同检查序列间的空间配准问题[8]。此外，SyMRI获取的定量弛豫时间（T1和T2值）在乳腺组织中具有良好的可重复性和可重现性，有助于评估乳腺疾病的病理学特征，并且弛豫时间取决于组织自身的固有属性，与不同扫描设备或固定场强下的扫描参数无关，因而可以提供更客观和更稳定的信息[9-10]。

2 SyMRI在乳腺癌中的应用

2.1 评估乳腺肿瘤的良恶性SyMRI可用于评估乳腺肿瘤良恶性，且较DCE-MRI诊断效能更高。Matsuda等[11]联合DCE-MRI和SyMRI评价乳腺肿瘤良恶性的诊断准确性，结果显示DCE-MRI评估乳腺肿瘤良恶性的敏感度（100%）高于SyMRI（68.9%），但SyMRI评估乳腺肿瘤良恶性的特异度（78.0%）、阳性预测值（87.3%）和曲线下面积（AUC，0.735）均高于DCE-MRI（分别为39%、78.3%和0.695）。

SyMRI上，乳腺癌的T1值高于良性病变。T1值是将质子群内部的能量转移到外部其他分子所需的时间，这个值取决于周围分子的进动频率。相比乳腺良性病变，乳腺癌中与细胞坏死相关的细胞外大分子更为丰富，尤其在Ki-67表达水平较高时其更为明显。Meng等[5]利用SyMRI研究发现，乳腺癌的平均T1值[（1 611.61±215.88）ms]高于良性病变[（1 242.86±139.27）ms]。这是由于细胞外基质越丰富，T1值越大，因此乳腺癌的T1值高于乳腺的良性病变。而有些研究者[1，9]也得出了不同的结论，认为利用SyMRI的T1值进行乳腺肿瘤良恶性评估的可重复性不高，需要进一步大样本研究证实。

SyMRI上乳腺癌的T2值低于良性病变。张等[1]利用SyMRI对86例乳腺良恶性病变进行对比研究，结果显示乳腺恶性病变的T2值[（88.8±25.4）ms]远低于良性病变的[（116.6±44.7）ms]。这可能与恶性肿瘤细胞排列紧密，细胞间隙内淋巴细胞、浆细胞及坏死物质较多，导致细胞外间隙减少、自由水含量降低、结合水含量升高有关。而组织含水量是影响T2值的主要因素，结合水含量越高，弛豫时间越短，因此恶性病变的T2值低于良性病变[14]。一些研究者[5，12-14]进行了相似的研究并获得了相同的结论。可见，采用SyMRI进行乳腺肿瘤良恶性评估具有很好的可重复性。另有研究[9,15]发现，SyMRI上乳腺病变T2值每增加一个单位（ms），病变为恶性的概率则显著降低，表明采用SyMRI的定量T2值进行乳腺肿瘤良恶性评估具有较高的敏感性。有研究者[12-13]利用SyMRI比较乳腺良恶性病变的PD值发现，乳腺恶性病变的PD值显著低于良性病变，且具有较高的敏感性；还发现联合T2值、PD值和ADC值对乳腺良恶性病变鉴别具有极佳的诊断效能。

为了研究注射对比剂前后采用SyMRI测得的定量参数变化，有研究者[9,15]测量乳腺肿瘤在注射对比剂前后的T1和T2值发现，增强后乳腺恶性病变的T2值仍低于良性病变，增强前后T2值的相对变化率（ΔT2%）差异没有统计学意义；而乳腺恶性病变增强后的T1值显著低于良性病变，增强前后T1值的相对变化率（ΔT1%）每增加一个单位（%），病灶为恶性的可能性增加1.577倍；增强后T1值越低，病灶为恶性的概率越高。推测主要原因是对比剂注射前后弛豫时间的差异反映了病变不同的微循环结构。乳腺癌释放血管内皮生长因子（vascular endothelial growth factor，VEGF），并诱导形成大量新生毛细血管网，这些新生毛细血管结构紊乱、走行迂曲，管径大，壁通透性高，导致大量对比剂进入肿瘤。因此，乳腺癌增强后T1值降低明显。增强前后T2值的相对变化率（ΔT2%）没有统计学意义，可能是因为对比剂主要影响T1值所致[9]。而张等[1]研究发现增强后恶性病变的T1值大于良性病变。推测造成这种变化的原因可能是由于扫描参数存在一定的差异。因此，需要进一步大样本多中心的研究来探讨这些定量值的最佳评估方法和诊断效能。

2.2 评估乳腺癌分子分型 乳腺癌临床常规采用穿刺活检结果对病灶进行分型，根据雌激素受体（estrogen receptor，ER）、孕激素受体（progesterone receptor，PR）、人类表皮生长因子受体2（human epidermal growth factor receptor 2，HER2）和细胞增殖核抗原（Ki-67）的表达水平分为4个分子亚型，包括Luminal A型（ER+/PR+，HER2-）、Luminal B型（ER+/PR+，HER2+或ER+/PR-，HER2-/Ki-67高表达）、HER2过表达型（ER-/PR-，HER2+）和三阴型（ER-，PR-，HER2-）[16]。然而，在高达20%的乳腺癌病人中，由于肿瘤的异质性导致活检标本和术后标本的受体状态不同[17]。每种乳腺癌分子亚型都有其特定的肿瘤生物学特征，导致不同的治疗效果和临床预后[18]。Du等[19]利用SyMRI对200例浸润性乳腺癌的分子亚型进行鉴别，结果显示组合参数（T2值+平均ADC值+肿瘤体积）对Luminal A型的诊断效能较高（AUC=0.650）；在鉴别三阴型乳腺癌与其他亚型时，联合参数T1值（截断值＞1 459 ms）和病灶边缘强化的诊断效能最高（AUC=0.742）。Matsuda等[20]也利用DCE-MRI和SyMRI参数鉴别乳腺癌的分子亚型，通过多因素分析得出增强前T2值和病灶边缘强化是三阴型乳腺癌的独立预测因子。在鉴别三阴型乳腺癌和非三阴型乳腺癌时，联合使用增强前T2值（截断值＞83.5 ms）和病灶边缘强化（AUC=0.858）的诊断效能要优于单独使用增强前T2值（AUC=0.786）或病灶边缘强化（AUC=0.747）。Li等[21]通过分析乳腺癌SyMRI定量参数的直方图特征，发现三阴型、Luminal B型、Luminal A型的T1、T2平均值均依次减低，这3种亚型的T2值第10百分位数、T2平均值、T2中位数和T2值第90百分位数的差异有统计学意义，且T2平均值在这3种亚型的鉴别中具有最高的诊断效能。可能是由于恶性程度高的乳腺癌（HER2过表达型或三阴型乳腺癌）VEGF促进血管生成的水平更高，微血管密度相应增高；肿瘤随着血管生成的增加而生长迅速，血管内皮不完整进一步导致血管壁通透性增加，故而T1和T2值升高。而Luminal A型作为恶性程度最低的亚型，新生血管数量有限，故其T2值低于其他分子亚型[19]。

2.2.1 预测ER、PR表达状态ER和PR的表达状态作为乳腺癌预后因素之一，是判断是否进行内分泌治疗的依据[22]。PR是雌激素和ER结合诱导的产物，PR表达是ER作用的标志[23]。SyMRI可以客观准确地预测乳腺癌ER和PR的表达状态，能为指导临床治疗提供帮助。Li等[21]通过多因素分析乳腺癌SyMRI定量参数的直方图特征发现，ER阳性肿瘤的T2值第10百分位数、T2平均值和T2中位数显著低于ER阴性肿瘤；而PR阳性肿瘤的T1值第10百分位数、T2值第10百分位数、T2平均值和T2中位数值显著低于PR阴性肿瘤。Du等[19]在利用SyMRI对浸润性乳腺癌的分子亚型进行研究时得出了大致相似的结论，ER及PR阳性肿瘤的T1值、T2值、DCE-MRI速率常数（kep）、平均ADC值显著低于ER及PR阴性肿瘤。推测可能的原因是ER及PR阳性肿瘤的细胞含量高，导致整个肿瘤的细胞外空间和自由水含量减少，因此T1和T2值降低[21]。

2.2.2 预测HER2表达状态HER2是一种原癌基因，其过表达可抑制肿瘤细胞凋亡，促进肿瘤细胞增殖，与肿瘤细胞的增殖、侵袭、转移等生物学行为密切相关[24]。HER2表达阳性的乳腺癌预后差、复发转移较早，对化疗与内分泌治疗均不敏感，抗HER2靶向药的应用能够明显改善HER2阳性乳腺癌病人的预后，因此在治疗前通过影像学手段准确判断乳腺癌HER2表达状态对制定临床决策有很大帮助。李等[25]利用SyMRI定量参数直方图特征预测乳腺浸润性导管癌HER2表达状态发现，HER2表达阳性乳腺癌的PD中位数、T1平均值高于HER2表达阴性乳腺癌；PD中位数与T1平均值是HER2表达状态的独立预测因素，以PD中位数和T1平均值建立逻辑回归模型预测HER2表达状态，ROC曲线的AUC为0.853，敏感度为71%，特异度为81%；PD中位数与T1平均值联合构建的模型预测HER2表达状态的效能（AUC=0.853）优于ADC值直方图参数峰度的效能（AUC=0.714）。Li等[21]通过多变量分析乳腺癌SyMRI定量参数的直方图特征得出了相同的结论，证实了HER2表达阳性肿瘤的PD中位数显著高于HER2表达阴性肿瘤。PD值间接反映组织中氢质子的含量，因此与组织内的水含量和组织结构破坏程度相关。HER2表达阳性乳腺癌恶性程度高、分化差、组织破坏严重，细胞密度和血管生成增加可能导致PD值显著增加，因此其PD值高于HER2表达阴性乳腺癌[25]。T1值代表高能级的质子通过向周围环境释放能量后回到低能级状态，HER2表达阳性乳腺癌异质性高，肿瘤内氢质子与周围分子进动频率相差较大，能量释放慢，因此T1值较高。综上，SyMRI定量参数能预测乳腺浸润性导管癌中HER2表达状态，有助于制定个体化的抗HER2靶向治疗计划。

2.2.3 预测Ki-67表达状态Ki-67指数反映了细胞增殖活动的程度，是评估肿瘤侵袭性的一个指标。因此，准确评估Ki-67表达状态对预测乳腺癌的预后非常重要。Matsuda等[26]利用DCE-MRI和SyMRI预测ER表达阳性乳腺癌病人的Ki-67表达状态发现，Ki-67高表达组增强后的T1值标准差和增强后T2值标准差高于低表达组；多因素分析结果显示，只有增强后T1值标准差具有区分高表达组和低表达组的能力；ROC曲线分析显示增强后T1值标准差的AUC为0.885，区分Ki-67低表达组和高表达组的最佳临界值为98.5，敏感度、特异度、阳性预测值、阴性预测值和准确度分别为77.8%、87%、87.5%、76.9%和82%。Du等[19]研究显示Ki-67＞14%的乳腺癌的T1值、T2值、平均ADC值均显著高于Ki-67≤14%的乳腺癌。可见，Ki-67指数可以反映乳腺癌细胞的增殖能力，Ki-67表达的差异可能与肿瘤生长动力学的异质性有关。通过SyMRI定量参数可间接反映肿瘤的异质性，有助于预测Ki-67表达状态。

2.3 评估乳腺癌组织学分级 组织病理学分级较高的乳腺癌具有更高的淋巴结转移率、复发率和死亡率[27]。Li等[21]在对乳腺癌SyMRI定量参数的直方图特征进行多因素分析时发现，组织病理学分级较高的乳腺浸润性导管癌PD和T1直方图特征（PD最大值、T1平均值和T1中位数）显著高于组织病理学分级较低的乳腺浸润性导管癌。Cui等[28]应用PD值评估前列腺癌的组织病理学分级，结果显示，前列腺癌组织病理学分级越高，肿瘤恶性程度越高，PD值越高。可见，组织病理学分级较高的前列腺癌及乳腺癌均具有较高的PD值，而PD值对评估肿瘤组织水肿和结构损伤很敏感。因此，利用SyMRI技术可以对乳腺癌组织病理学分级进行初步判定。3小结

SyMRI可量化组织弛豫时间和质子密度，并可作为区分乳腺癌组织学分级、激素受体和HER2表达状态的潜在生物标志物；在乳腺肿瘤的良恶性、乳腺癌分子分型及组织病理学分级方面的评估具有重要价值，且SyMRI评估乳腺肿瘤良恶性的特异度、阳性预测值和AUC均高于DCE-MRI。但是，SyMRI用于临床研究时仍有较多的局限性：①目前SyMRI的临床应用不广泛，病例数较少。②扫描参数及增强后SyMRI开始扫描的时间欠规范，难以保证测量值的一致性。③部分研究对于定量值的测量是基于横断面影像，而勾画整个肿瘤作为兴趣区才可获得更准确的信息。在今后的研究中应扩大样本量及联合多个研究中心对研究结果进行内部及外部验证，规范扫描序列参数，并统一进行三维影像测量，尽量保留更为完整的信息，从而更全面地反映病变整体情况。