肺癌预后及疗效评价的影像组学研究进展

赵静祎 范丽

肺癌是全球癌症病人死亡的主要原因，约占所有与癌症相关死亡人数的24%[1]。影像学检查具有无创性，是早期肺癌筛查、诊断、治疗决策、预后评估的最主要方法。影像组学从CT、MRI和PET/CT影像数据中获得各类直接或间接与预后相关联的组学特征，如肿瘤基因组改变、组织病理学特征、肿瘤转移及病人生存情况等定量指标，为临床诊疗方案的选定提供了一定的指导作用。由于肿瘤异质性、病理类型、分期及个体差异等因素，病人的预后情况往往各异，因此有必要对病人的预后进行预测。另外，经过治疗的病人的治疗效果也需要进一步探究和及时地评估，以对未来的临床个体化治疗方案提供指导。因此，本文就影像组学在肺癌的预后和疗效评价的研究进展及其主要应用价值予以综述。

1 影像组学概述

组学是通过对基因组学、转录组学、蛋白质组学和代谢组学等多个领域的大量可用信息进行全面分析研究，从而提高对肿瘤生物学和癌症临床管理的理解[2]。影像组学能够从CT、MRI和PET/CT影像中自动提取海量数据进行分析，对疾病的早期诊断、肿瘤良恶性鉴别、疾病治疗全程管理及个体化精准治疗等提供更多有价值的信息。影像组学的过程涉及到将图像转换成可挖掘的数据，包括图像采集和重建、兴趣区域分割、特征提取和量化及建立预测和预后模型4个步骤。首先，由放射技术人员将扫描获得的影像重建为二维或三维影像；然后，对兴趣区域进行分割，可以利用位于边缘的灰度级的突变和灰度级的相似度来度量均匀性，实现自动分割，但自动或半自动分割方法可能达不到人工分割的精度。这些被提取并分析的高通量定量特征经过降维与筛选后，用以建立基于机器学习的模型。目前常用神经网络、随机森林、支持向量机和广义线性模型等一系列机器学习算法来构建模型。模型的诊断效能可以通过受试者操作特征（ROC）曲线下面积（AUC）、一致性指数、敏感度、特异度等指标评估。

2 影像组学对肺癌预后相关因素的预测

肺癌的预后与许多因素相关，如个体因素、肿瘤TNM分期、病理类型及是否转移等，但大多属于定性因素，而影像组学运用计算机算法更有利于将肺癌病人的预后情况可视化。目前已有相关研究[3]通过影像组学技术提取基线影像检查的特征，探究其与肿瘤基因组改变、组织病理学特征、淋巴血管浸润和复发风险之间的关联。

2.1 预测生存期 对肺癌病人生存期的预测主要是基于基线检查影像预测总生存期（overall survival，OS）和无进展生存期（progression-free survival,PFS）。Choe等[4]研究发现双能CT碘叠加图的影像组学特征（直方图熵）是预测OS和PFS的独立风险因素。与单独的临床分期相比，临床分期联合直方图熵提高了对总生存期的预测效能（一致性指数分别为0.720和0.667）。Wang等[5]综合了临床、血液学和CT影像组学特征，对局部晚期非小细胞肺癌（locally advanced non-small cell lung cancer，LA-NSCLC）病人进行生存预测，研究发现影像组学特征wavelet_LHL_glcm_JointAverage或log_sigma_5_0_mm_3D_firstorder_Maximum与血小板1或血小板-淋巴细胞比（platelet/lymphocyte ratio，PLR）1水平呈正相关，而与淋巴细胞/单核细胞比值（lymphocyte/monocyte ratio，LMR）2呈负相关。这些影像组学特征可能表明不利的免疫状态，解释了其对LA-NSCLC病人的预后影响。然而，影像组学特征预测能力的机制及其与炎症生物标志物的关系仍需进一步研究。

2.2 预测远处转移 晚期肺癌病人常发生远处转移，出现远处转移则提示预后不佳。Fan等[6]应用特定的CT影像定量特征，即“影像组学标签”（radiomics signature，RS）结合经典的CT形态特征和临床特征对肺癌病人进行研究，结果表明，联合特征能够预测Ⅰ期NSCLC病人远期的远处转移情况；该研究还构建了5种不同的RS（RS1-RS5），并在验证集中进行了验证；还通过对每种RS的进一步层次聚类分析将其分为2种亚型（Ⅰ或Ⅱ型），研究结果表明，RS1是Ⅰ期NSCLC远处转移的独立预测因子，RS1的亚型Ⅱ型提示术后远处转移的概率更高。Bassi等[7]使用基于CT的影像组学模型来预测肺腺癌的气腔播散（spread through air spaces，STAS），预测模型构建仅考虑了稳定性最高的5个特征，据此创建了影像组学模型、传统影像学模型和影像组学-影像学预测模型，其外部验证的AUC分别为0.66、0.72和0.79，意味着基于影像组学的STAS预测模型可能有助于避免无效的亚肺叶切除术。

脑是最常见的胸外转移部位之一。Chen等[8]进行基于平扫CT的影像组学分析，应用临床模型、影像组学模型和混合模型来预测T1期原发性肺腺癌病人的脑转移，研究显示影像组学模型（AUC=0.847）和混合模型（AUC=0.871）的预测效能明显优于临床模型（AUC=0.759）。此外，还有研究显示影像组学特征可能具有诊断Ⅰ期肺腺癌脏层胸膜浸润的能力，其AUC为0.93[9]。

2.3 预测淋巴结转移 能否准确评估淋巴结转移是影响病人治疗决策的重要环节。PET/CT被认为是评估淋巴结转移的最佳方法。病理活检、胸腔镜检查属有创性检查，过度的手术淋巴结清扫也会给病人带来不良影响。而影像组学作为一种无创性的检查方法，在预测淋巴结转移方面具有很大潜力。Cong等[10]应用基于临床和影像学特征的模型来预测ⅠA期NSCLC病人术前CT的淋巴结转移，研究显示影像组学模型(AUC=0.851)和临床-影像组学联合模型（AUC=0.860）的预测效能明显优于单纯临床模型（AUC=0.614）。也有研究[11]表明，联合临床-影像组学模型在预测阳性淋巴结方面并不优于单一临床或单一影像组学模型，并发现肿瘤跨肺叶生长和结节大小与阳性淋巴结显著相关。另外，淋巴血管浸润是指肿瘤细胞浸润到肿瘤周围的淋巴管、动脉或静脉管腔，与手术切除后局部复发和远处转移的风险显著相关。Yang等[12]发现最大直径和毛刺征是预测肺癌淋巴血管浸润的独立因素。

3 影像组学对肺癌疗效的评价

肺癌的治疗方式取决于诊断时的肿瘤分期、病人的年龄及心肺功能状态等，除手术治疗外，放射治疗、化疗、免疫治疗和靶向治疗等在术后辅助或术前新辅助治疗中也具有重要价值。对治疗效果及时准确的评价是调整辅助临床治疗策略的重要环节，影像组学在该方面具有较好的应用潜力。

3.1对传统治疗的评价 传统治疗包括外科治疗、放射治疗及化疗。手术和立体定向放射治疗被认为是Ⅰ期肺癌的标准选择，而对于Ⅱ期和Ⅲ期可切除的NSCLC，治疗方式（手术、联合化疗和放疗）的选择应取决于年龄、功能状态、合并症和病理分期。因此，借助影像组学为病人制定更为合适的治疗方案值得深入探索。

Kirienko等[13]对NSCLC病人的CT、PET和PET/CT影像的影像组学特征进行研究，结果表明影像组学特征可以预测接受手术治疗的NSCLC病人的无病生存期。Luna等[14]研究发现，经过特征协调处理后的影像组学表型可以显著改善对放化疗后Ⅲ期NSCLC的OS预测效能。Yang等[15]回顾性分析了96例接受立体定向消融放射治疗（stereotactic ablative radiotherapy，SABR）的早期NSCLC病人，建立了基于治疗前CT影像组学特征和临床因素的联合预测模型，发现影像组学模型中训练和验证队列的AUC分别为0.88和0.80，组合模型中训练和验证队列的AUC分别为0.88和0.81，意味着该模型可以预测SABR治疗后的疾病进展。

系统化疗是小细胞肺癌（small cell lung cancer,SCLC）的主要治疗手段。尽管SCLC对化疗敏感且初始反应率≥60%，但5年生存率仍＜5%；而且并非所有SCLC病人均对化疗有反应[16]。Jain等[16]对化疗后SCLC病人的CT纹理特征进行影像组学风险评分研究，结果发现该评分可以预测OS和PFS，并可预测化疗反应；此外，还发现应用影像组学特征与临床病理学参数相结合构建的模型列线图可以预测OS。Wei等[17]应用CT影像组学分析预测SCLC病人接受一线化疗的应答率，结果显示影像组学模型的预测效能（AUC=0.797）明显优于临床因素模型（AUC=0.670），表明影像组学特征可帮助临床医生更好地评估病人及选择更优的治疗手段。

3.2 对免疫治疗的评价 免疫治疗作为一种新兴的治疗方法是目前的研究热点，可通过影像组学预测病人对免疫治疗的反应、持久临床益处、PFS和OS等。目前一些影像基因组学方面的研究已确定了各种预测和预后反应的生物标志物，包括PD-1及PD-L1的表达、肿瘤突变负荷、肿瘤浸润淋巴细胞密度、错配修复缺陷、微卫星不稳定性和肠道微生物群[18-20]，这为进一步预测预后及疗效评价奠定了基础，有助于指导临床实践中的免疫治疗。肿瘤异质性是恶性肿瘤的一个特征，通过多种成像方式观察肿瘤的异质性，可将复杂异质实体瘤的预后个体化[21]。Ladwa等[22]使用纹理分析在免疫治疗前量化最大肿瘤内的异质性，在纳武利单抗获得临床益处的转移性NSCLC病人中，与PFS最相关的CT纹理特征为正偏度与低熵值或正偏度与低标准差（standard deviation，SD）值，这些CT纹理特征提示肿瘤密度较高且呈均质性，可能提示肿瘤中具有占优势的亚克隆肿瘤细胞群。Gong等[23]对晚期NSCLC病人进行CT的短期随访，以预测其对免疫治疗的反应，并研究影像组学特征在预测PFS和OS的预后价值。结果显示在2个验证队列中，Delta-影像组学模型显著提高了预测效能，AUC分别从0.64和0.52提高到0.82和0.87，Delta-影像组学模型的影像组学评分对验证队列中的PFS和OS的预测具有意义。Valentinuzzi等[24]前瞻性地研究经免疫治疗后病人的PET影像组学特征，结果发现该特征比目前的临床标准能够更好地预测转移性NSCLC病人对帕博利珠单抗的反应，其AUC可达到0.90左右。Yang等[25]联合应用了从免疫治疗前CT影像中提取的影像组学特征和临床病理学特征，成功预测了NSCLC病人的持久临床益处，其中影像组学模型是基于CT的随机森林模型和影像组学评分（训练和验证队列的AUC分别为0.848和0.795）；随后再结合临床病理因素，对影像组学评分进行多因素Logistic回归分析，构建了影像组学列线图模型，以区分接受免疫抑制剂治疗后有持续临床获益的病人与那些没有持久的临床获益的病人（部分缓解或疾病稳定的时间≤6个月），训练和验证队列的AUC分别为0.902和0.877。

影像组学也可以预测免疫相关性不良反应。Colen等[26]对32例应用免疫疗法的实体瘤病人（包含2例免疫性肺炎病人）进行研究，分析发生免疫治疗性肺炎病人和随机选择的未发生免疫性肺炎的对照者的CT影像组学特征，结果发现偏度与平方和角方差特征的联合能很好地预测免疫性肺炎的发生（AUC为1），表明影像组学特征分析免疫性肺炎的发生具有潜在的预测价值。检查点抑制剂相关性肺炎（checkpoint inhibitor-associated pneumonia，CIP）是一种罕见且可能危及生命的疾病，可发生于肿瘤免疫治疗期间的任何时间。早发性CIP通常比晚发性CIP的症状更严重且预后更差[27]。Qiu等[28]建立的列线图模型结合了基于CT的影像组学特征和临床因素，对于接受放疗或免疫抑制剂治疗的NSCLC病人中的CIP与放射性肺炎，在其训练集（AUC=0.953）和验证集（AUC=0.947）中均表现出良好的判别能力。

3.3 对靶向治疗的评价 靶向治疗较传统放化疗具有较高的安全性，更加便利及高效。一些研究[29-31]表明，影像组学特征能够预测表皮生长因子受体（epidermal growth factor receptor,EGFR）的某些突变。而EGFR基因突变病人采用酪氨酸激酶抑制剂（tyrosine kinase inhibitor,TKI）治疗的有效率可达60%～80%，PFS为8～12个月，然而并不是存在EGFR基因突变的NSCLC病人均对靶向治疗有较好的反应。Yousefi等[32]研究发现联合循环肿瘤DNA（ctDNA）、临床变量和影像组学表型可以提高对NSCLC靶向治疗结果的预测效能。Tang等[33]采用CT影像组学特征来预测接受二线奥希替尼治疗的EGFR-T790M突变的转移性NSCLC病人预后的可行性和有效性，结果发现联合临床-影像组学的模型具有更高的一致性指数，并且综合一致性指数为0.755。另有研究旨在为靶向治疗联合化疗提供预后信息，如Yang等[34]对一线化疗、靶向治疗或两者联合治疗的NSCLC病人的肿瘤反应进行预测研究，结果发现，通过一系列筛选，治疗前CT影像中有6个被认定为独立预测因子的组学特征能够预测肿瘤反应（AUC均＞0.6），表明影像组学特征可以作为NSCLC病人化疗和靶向治疗疗效的独立预测指标。

4 基于不同成像技术的影像组学在肺癌治疗中的应用价值

CT、MRI和PET/CT成像为影像组学在肺癌领域的研究均起到了不同程度的作用。放射科医生分析影像以检测病变，然后使用一组定性特征（形状、位置、分叶、毛刺）和定量特征（大小、体积、密度、信号和标准化摄取值）来检测、描述和分析病变。基于语义CT特征的肺影像报告和数据系统（Lung-RADS）能提高对肺癌筛查的解释、理解及管理。双能量CT碘叠加图的影像组学特征（直方图熵）可预测OS和PFS[4]。也有相关研究[35]利用增强CT的影像组学特征来预测SCLC病人的PFS。而目前基于MRI的影像组学在肺癌预后方面的应用较少。Mahon等[36]从CT和MRI影像中提取了影像组学特征发现，MRI与CT的衍生纹理特征的可重复性及其在预测模型中的实用性相当。MRI无需使用对比剂即可获得更高的组织对比度且无电离辐射，相比CT具有一定优势，因此基于MRI的影像组学可能成为一种替代的检查方法。PET/CT能够同时提取功能和结构特征，比单独的PET或CT的应用更广泛。有研究者[37-38]采用CT和PET纹理特征量化肿瘤异质性并构建影像组学列线图，研究发现，该列线图的预后分层能力比两者单独应用的分层能力更好；进一步研究融合机器学习的影像组学列线图发现，该列线图有助于识别Ⅱ期和Ⅲ期病人中风险较高（中位OS＜6个月）的病人。Delta-影像组学反映了复查影像中影像组学特征随时间的变化，可以提供治疗过程中因治疗引起的变化的关键信息，并且可以作为早期预测治疗反应的理想生物标志物[23，39]。锥形束CT扫描也适用于影像组学研究，Shi等[40]的研究首次证明了基于锥形束CT的Delta-影像组学特征在早期与局部晚期肺癌中具有差异。

5 小结与展望

影像组学在预测肺癌预后和疗效评价方面展现出较大的潜力，但尚存在一定的局限性，如缺乏多中心前瞻性影像组学研究来指导临床实践，其原因在于影像组学研究方法缺乏“金标准”，影像组学特征的可重复性有待进一步提升；另外，图像重建算法、预处理方式、传输协议、观察者间变异、特征提取算法等均可影响影像组学特征的稳定性及可重复性。目前影像组学仍处于不断发展的阶段，如何解决可重复性问题是未来研究的关键，这也将进一步助推肺癌的个体化精准化治疗。