定量MRI技术在跑步人群膝关节软骨中的应用进展

于海霞 沈怡颖 张晏境 丁建平

跑步运动尤其是马拉松运动是一种高强度、高负荷的运动，可能会导致膝关节慢性骨关节炎[1]。随着影像检查技术的进步，出现了T1ρ、T2mapping、T2*mapping、T1mapping、扩散张量成像（diffusion tensor imaging,DTI）及软骨延迟动态增强MRI（delayed gadolinium-enhanced MRI of cartilage,dGEMRIC）等定量MRI技术，可以对关节软骨早期解剖、病理、生化等变化进行定量评估，有利于指导跑步爱好者进行合理健康的跑步运动，也有助于临床对关节软骨病变的诊断和治疗。本文就定量MRI技术在跑步运动导致膝关节软骨改变的应用进行综述。

1 膝关节软骨的组织结构和生理特性

膝关节软骨是一种透明软骨，由软骨细胞（1%～4%）和细胞外基质高度有序排列而成。其中，细胞外基质主要由水（65%～85%）、胶原纤维（15%～20%）和蛋白多糖聚合物（proteoglycans，PG；10%）等成分构成。水在其中呈规律性分布，含量由表层到深层逐渐减少；胶原纤维的主要组成成分为Ⅱ型胶原纤维，在软骨内由深层到表层呈垂直向上转向平行于软骨面，构成拱形网架，对膝关节软骨的应力传导起着重要作用；PG主要由带负电的糖胺聚糖（glycosaminoglycan,GAG）附着在核心蛋白上而构成，能够吸引阳离子（如Na＋）。GAG镶嵌在胶原网格上，共同维持着软骨的构成，并赋予关节软骨一定的生物力学弹性[2]。

微量软骨细胞、胶原纤维、细胞外基质共同构成膝关节软骨的不同区域。最深层为钙化层，然后依次为放射层、过渡层和浅表层。钙化层与软骨下骨连接最紧密，胶原纤维呈网状排列；放射层约占软骨厚度的30%，它具有高度各向异性的胶原纤维，此层胶原纤维含量最高，PG含量丰富，水分含量最低，保证了软骨的抗压缩能力；过渡层约占软骨厚度的60%，此层胶原纤维交错分布，弯曲呈拱形；浅表层约占软骨厚度的10%，其中胶原纤维大部分与关节下骨平行，此层PG及软骨细胞含量最低，水分含量丰富。

2 定量MRI技术在膝关节软骨成像中的应用

2.1 T1ρ成像T1ρ成像即MR自旋锁定成像，其主要作用是自旋锁定磁化横向平面，使磁化变得有序，同时使质子相位保持一致。其定量参数T1ρ值是描述施加自旋锁定脉冲后旋转坐标系内自旋-晶格弛豫时间的常数，可敏感地反映关节软骨基质内的蛋白多糖含量，与软骨内蛋白多糖含量呈负相关，而与胶原纤维含量无显著相关性[3]。有研究[4]发现，与T2mapping相比，T1ρ成像可更加敏感地识别骨关节炎早期关节软骨的理化特性的变化。分析原因可能是由于在软骨病变的早期阶段，关节软骨因PG的降解及胶原纤维网络的破坏使得T1ρ值升高。

目前，国内外研究者们主要借助T1ρ的成像特点，对照跑步前后T1ρ值变化，分析跑步对软骨内PG含量的影响。Chen等[5]观察了年轻健康成人在步行、跑步和爬楼梯活动30 min前后的右膝T1ρ值和T2值，结果发现与步行相比，跑步后T1ρ和T2值下降更多。除股骨软骨外，其余关节软骨在楼梯活动后T1ρ和T2值比跑步后下降更多。分析其原因可能是由于跑步和楼梯活动时产生更大的压力负荷引起软骨内水分流出及胶原纤维变形，从而使PG浓度相对增加。Subburaj等[6]研究发现跑步30 min后除外侧胫股软骨外所有区域的膝关节软骨的T1ρ值均降低，并且不同软骨区域的变化存在差异，中央承重区T1ρ值降低较非承重区更显著，这表明跑步时膝关节软骨各区域压力负荷分布不均，负荷越大，T1ρ值降低越明显。Nathani等[7]通过T2mapping和T1ρ成像研究了关节内注射透明质酸是否可以保护关节软骨免受马拉松跑步造成的损伤，结果显示马拉松运动后，透明质酸组和正常对照组间关节软骨T2值和T1ρ值变化的差异没有统计学意义，从而表明加入透明质酸对马拉松跑步运动者的膝关节软骨的保护作用不显著。有研究[8]也利用T2mapping和T1ρ成像序列对比有无骨关节炎女性跑步者在30 min的跑步运动后膝关节软骨T2值和T1ρ值的变化，结果发现骨关节炎跑步者T2值增高，表明软骨的变化较慢且持续，因此骨关节炎跑步者在跑步后需要较长的恢复时间。Heckelman等[9]对无症状男性跑步者在跑3英里（1英里=1.609 344 km）和10英里之前、之后和24 h后的优势膝关节进行了T1ρ成像，发现关节软骨的T1ρ值在跑步3英里和10英里后立即显著降低，未观察到运动前和恢复T1ρ值之间的显著差异。由此可知，通过观测跑步引起的膝关节软骨成分的变化，能够为无症状男性跑步者的安全锻炼和恢复方案提供信息。

2.2 T2mapping成像T2mapping通过描述组织横向磁化衰减反映组织特性。T2mapping成像序列采用多回波快速自旋回波序列，即通过采集相同TR、不同TE的一系列加权影像，测量不同TE的MR信号强度，计算每个体素的T2值，从而使研究者可以在体素水平上对组织的T2值进行定量分析[10]。T2mapping序列对软骨内的水含量、胶原纤维含量以及胶原纤维在基质内的排列方向敏感[11]。其在关节软骨中的应用显示出一定的临床价值。Hirose等[12]研究显示，因浅表层胶原纤维排列松散无序而软骨深部的胶原纤维排列高度有序，使得软骨深层到最表层T2值呈逐渐升高的趋势。相比健康软骨，病变关节软骨的胶原纤维杂乱无章，并且会产生更多的自由水分子，导致T2值升高。因此，T2值主要与胶原纤维的各向异性及含水量呈正相关，与胶原纤维含量呈负相关。退变软骨的T2值较正常软骨显著升高，且随软骨退变程度加重而升高[13]。Lindner等[14]研究发现，跑步30 min后，半月板切除术后者的膝关节软骨比健康者的膝关节软骨T2值更低，由此推断跑步产生的关节负荷可能对半月板切除术后的膝关节软骨产生有害影响，导致骨关节炎。Wang等[15]观察了18名非专业马拉松运动员全程马拉松前后T2值，发现前内侧胫股关节软骨的T2值升高与体质量和体质量指数（BMI）密切相关，而与身高、年龄、性别无显著相关性。

T2值的变化可以反映跑步运动后关节软骨的适应性、压缩性及生化成分的变化等。Kyung Kim等[16]发现赤足跑步的新手在赤足跑步后胫骨软骨的T2值显著增加，而经验丰富的运动员T2值变化不明显，这表明跑步者经验越丰富，膝关节胫骨软骨适应性越强。Karanfil等[17]研究发现，30 min的跑步运动导致优势膝和非优势膝关节的胫骨平台和股骨髁T2值显著降低，优势膝内侧胫骨平台的厚度测量值增加，跑步前后优势膝关节外侧髁软骨厚度减少，胫骨平台内侧髁软骨厚度增加。该结果可能与软骨组织内的水分流出有关，胫骨平台内侧软骨的T2值减少越显著，表明其分担的负荷越大。Cha等[18]比较了青年组和老年组跑步30 min前后膝关节软骨MRI上的T2值，结果发现在股骨和胫骨软骨的浅层，老年组的T2值相对较高，表明与年龄相关的软骨变化可能主要发生在软骨的表浅层。Mosher等[19]观察了不同的年龄和体能的志愿者在跑步30 min前后的软骨改变，结果发现所有志愿者跑步后软骨厚度下降，股骨和胫骨软骨浅层的T2值明显下降，软骨深层未见显著变化，这可能与表面软骨层的压缩性有关。

2.3 T2*mapping成像T2*mapping成像在一个TR时间内采集多个TE，分别测量MRI信号强度，计算出组织的T2*值。该方法成像速度快、影像分辨力高、无需对比剂即可行各向同性三维重建对软骨多方位评价[20]。T2*mapping的TE比T2mapping更短，因此T2*mapping成像对软骨的胶原纤维排列方式比软骨内水含量更为敏感[21]。

Behzadi等[22]首次定量评估了45 min跑步对年轻健康成人膝关节软骨T2*值的即时影响，并将这些结果与T2测量结果联系起来，研究发现T2和T2*值在每个软骨区域均显著减少，这表明软骨细胞外基质中自由水分子的减少，且软骨成分的急性变化对T2和T2*的影响几乎相等。可见，T2和T2*这2种定量参数在评估跑步后软骨超微结构的即时变化中均有一定价值。Zhang等[23]对12名业余马拉松运动员分别于马拉松运动前24 h内、马拉松运动后12 h内、2个月康复期后进行T2*mapping成像，结果显示膝关节软骨大部分亚区T2*值在马拉松运动后即刻升高，2个月后恢复至基线值，这表明马拉松运动对膝关节软骨的厚度、体积和T2*值有一定的影响，马拉松运动后关节软骨的细微变化和即时变化可在2个月后恢复。Schütz等[24]观察22名受试者的多阶段超级马拉松运动对其股胫关节软骨生化方面的影响，结果发现在最初的1 100 km内，膝关节软骨所有区域T2*值均显著增加，在超级马拉松运动的后半程未见进一步的T2*升高，但在3 500 km后观察到T2*值下降。由此推论膝关节软骨具有适应负荷的能力。Hesper等[25]对10名非专业马拉松运动员在马拉松运动前后48 h内以及4周后的T2*值进行评估，结果发现跑完马拉松48 h后T2*值略有增加，而马拉松运动前和马拉松运动后4周的T2*值差异无统计学意义。这表明重复关节载荷对T2*值具有很小的瞬时影响。胫骨内侧平台的低T2*值可能与功能需求或早期软骨退化有关。

MRI超短回波时间（ultrashort echo time,UTE）序列是一种较新的MRI技术，张等[26]研究发现，UTET2*mapping序列在膝关节成像中可更为清晰地显示肌腱和韧带的内部结构，其测得的定量T2*值的延长可作为肌腱、韧带等高度有序的胶原组织变性或受到破坏的生物标志物，以检测结构损伤的早期变化。同时,苏等[27]采用UTE序列成像对软骨进行定量研究，结果发现UTE序列不仅能清晰显示关节软骨结构，还可以精准评估软骨PG、胶原纤维及细胞外pH值等生化指标，表明UTE序列在骨关节炎超早期诊断、进展评估及治疗指导等方面具有重要价值。Williams等[28]比较了2D和3D UTE-T2*mapping测量关节软骨的UTE-T2*值，研究发现3D UTE-T2*mapping对关节软骨的深层软骨变化更加敏感。Williams等[29]对曾接受前交叉韧带重建术的病人进行步行运动的研究，通过UTE-T2*mapping成像技术评估病人在术后2年软骨UTE-T2*值的变化率与步行力学的参数，发现可改变的力学因素（过度的胫骨外旋转、膝关节伸直的丧失等）会引起髌股关节软骨UTE-T2*值升高，可能与软骨基质破坏有关，UTE-T2*值有可能成为未来优化运动过程中髌股旋转稳定性的有用指标。

2.4 T1mapping成像T1mapping技术又称为纵向弛豫时间定量成像技术，基于反转或饱和脉冲序列采集。与传统MR成像方法不同，T1mapping不仅可直观显示关节软骨形态和信号变换，还能定量评价关节软骨内不同生化成分含量变化，更有望在关节软骨尚未出现形态学改变之前发现其生化成分改变，为临床早期干预、治疗、预防关节软骨退变和延缓其发展，甚至逆转早期软骨退变提供了可能[30]。有研究[31]表明关节软骨T1值主要受水和蛋白多糖含量的影响。方等[32]利用合成MRI对业余马拉松运动员参加全程马拉松运动前后的膝关节软骨进行探究，发现膝关节软骨T1mapping测得的T1值在马拉松赛后降低，这可能是由于运动使软骨内水分流出，蛋白多糖浓度相对增加，同时也证实了T1mapping可有助于检测马拉松运动前后膝关节软骨的生化改变。钱等[33]利用T1mapping定量测量膝关节软骨在20 min平地跑步运动前后的变化，并研究了BMI和性别这2个因素与T1值变化的相关性，结果发现T1值不能有效反映膝关节软骨运动前后的生化成分变化，且T1值与BMI无显著相关性，仅髌骨软骨的T1值具有性别差异，女性组的绝对变化值较男性组大，可能原因是髌骨软骨受激素水平影响较大。

2.5 DTI DTI在多个方向上施加敏感梯度磁场来测量各个方向上的信号衰减量，同时对水分子扩散特征进行量化，获取不同状态下组织细微结构解剖变化和功能改变信息[34]。DTI目前常用的量化参数为部分各向异性分数（fractional anisotropy，FA）和表观扩散系数（ADC）。FA值的大小与扩散方向的异性程度呈正相关（FA=0～1）。而水分子的扩散只发生在胶原纤维排列的方向上，故FA值可用于评估关节软骨胶原纤维结构排列的方向。ADC值可反映不同方向水分子扩散的能力，ADC值越大，水分子扩散能力越强。

DTI的优势在于可以同时对蛋白多糖和胶原进行监测。国内已经有相关研究利用DTI技术证实适度的运动使软骨单位体积内蛋白多糖含量升高，胶原纤维各向同性增加，如崔等[35]采用DTI技术测量了在30 min慢跑运动前后关节软骨不同部位的FA值、ADC值及其变化率，探讨了DTI评估膝关节软骨生化改变的可行性，研究发现中等强度运动使膝关节软骨大部分区域的FA值升高、ADC值降低，DTI的FA值及ADC值能够客观反映关节软骨的微细结构变化，有效指导跑步爱好者合理进行跑步运动。另有研究[36]通过对健康志愿者中等跑步运动负荷前后行膝关节常规MRI和DTI检查发现，健康志愿者运动后膝关节软骨FA值增高、ADC值减低，且运动后膝关节软骨各区域FA值、ADC值变化存在差异，这提示软骨负重时受压缩的胶原纤维各向异性提高，且数值变化越大的软骨区域所承受的负荷量越大。

2.6 dGEMRIC软骨dGEMRIC经静脉注射钆对比剂后行延迟扫描，通过测定T1值可以检测出软骨内GAG含量的变化[37]。有研究[38]表明T1值与GAG含量的变化具有很高的相关性，可以作为间接评估关节软骨GAG变化的影像检测方法。

在跑步运动相关性膝关节软骨的研究中，Tiderius等[39]研究发现，与久坐者相比，运动群体膝关节软骨dGEMRIC T1值更高，表明软骨可以通过增加GAG含量来适应运动。又有研究[40]比较了跑步人群和久坐人群膝关节软骨厚度及增强前T1值（原生T1值），发现跑步人群具有更厚的软骨且原生T1值更高，这些都会影响dGEMRIC T1值，即原生高T1值和对比剂引起T1缩短的综合效应。另有研究[41]利用dGEMRIC技术对跑步人群运动前后和久坐者膝关节软骨的dGEMRIC T1值进行测量比较发现，为期10周的适度的跑步运动后，dGEMRIC T1值的变化在跑步者和对照组之间存在显著差异，且dGEMRIC T1值随着体力活动的增加而增加。这一结果表明适度的跑步运动可增加软骨GAG含量，对膝关节软骨具有积极的作用。

2.7 其他定量MRI技术 主要包括GAG化学交换饱和转移（glycosaminoglycan chemical exchange saturation transfer,gagCEST）成像和钠MRI（23Na-MRI）。gagCEST成像是基于化学交换饱和转移原理，通过测定非对称性磁化转移率即MTRasym值准确评估软骨GAG的浓度变化[42]。23Na-MRI可以通过关节软骨中的钠离子自身具有核自旋动力进行软骨成像，与dGEMRIC技术具有相似的成像方式，但23Na-MRI无需静脉注入对比剂，减少了由于对比剂带来的毒副作用（如肝、肾毒性）[43]。23Na-MRI也存在一些不足，如后处理复杂、对磁场的不均匀性敏感及扫描时间长等。目前这两种定量MRI技术在跑步人群中膝关节软骨的研究尚未见报道。

3 常用定量MRI的技术优势及限度

T1ρ成像无需注射对比剂，可在关节软骨尚未发生形态学改变时，依据T1ρ值的变化发现关节软骨早期的病变，但是其扫描时间长、病人配合度低，稳定性有待进一步提高。T2mapping成像在关节软骨成像研究中已经得到了广泛应用，其成像质量高，组织分辨力高且可获得定量参数T2值，但是由于其扫描时间较长、病人的配合度低，减少了检查量。T2*mapping成像的优点在于影像采集速度更快，空间分辨力更高，可以对影像进行三维采集，但是受局部场强异质性影响较大，容易产生易感性伪影，同时也具有魔角效应。UTE-T2*mapping成像可以对关节软骨结构进行清晰成像及定量研究，但是其成像易受部分容积效应及磁敏感效应的影响，同时双成分分析无法区分与胶原或PG结合的水。T1mapping成像可直观显示关节软骨形态和信号变换，能定量评价关节软骨内不同生化成分含量变化，但是其扫描时间较长，对早期关节病变的敏感性也较低。DTI可以通过定量参数值来反映关节软骨胶原纤维结构排列的方向及监测关节软骨中蛋白多糖和胶原变化，但是需要采集较多梯度方向的DTI影像，计算量大，耗时较长。dGEMRIC成像对早期关节软骨GAG缺失导致的电荷密度的改变非常敏感，可在软骨发生形变前对软骨代谢异常做出判断，但是其需要静脉注射对比剂，可能会对肾功能造成影响。

综上，T1ρ、T2mapping、T2*mapping、T1mapping、DTI及dGEMRIC等定量MRI技术已经被国内外诸多研究者用于研究跑步运动对膝关节软骨的即时及长期影响，在显示膝关节软骨的细微结构变化、损伤的累积、软骨退变及修复等方面具有不可替代的优势。对于确定跑步时最佳阈值及寻找损伤修复手段具有极大帮助。然而，定量MRI在临床应用上还存在一些局限性，国内外的研究结果尚存在一定差异，仍然需要进一步探索这些新技术，使其更好地从科研进入临床实践，以发挥更大的价值。