MRI评估及预测乳腺癌新辅助化疗疗效研究进展

黎雨婷 刘碧华

2020 年全球最新癌症统计数据显示，乳腺癌新增患病人数超过226万，首次成为全球第一大癌症[1]。随着乳腺癌发病人数逐年增长，对其综合治疗尤为重要。乳腺癌新辅助化疗（neoadjuvant chemotherapy，NAC）是术前或放疗前的全身性化疗，作为乳腺癌系统性治疗的重要组成部分，其旨在手术前减少肿瘤负荷，降低肿瘤的临床分期，提高保乳率；其主要获益人群是Ⅱ～Ⅲ期的三阴型和人类表皮生长因子受体2（human epidermal growth factor rceptor 2,HER2）过表达型乳腺癌病人[2]。在NAC早期进行病理学及影像学评估并对治疗后效果预测，有助于临床医生筛选出早期治疗效果不理想的病人，及时调整治疗方案。病理评估是评定肿瘤对化疗药物敏感性的金标准，但病理检查为有创性。影像学方法是目前评估NAC疗效的主要方法，主要包括乳腺X线摄影（mammography，MG）、数字乳腺体层合成（digital breast tomosynthesis，DBT）、超声和MRI。MRI可以清晰分辨软组织、进行多方位成像及多种序列结合观察病变信号改变，不仅能较好地显示NAC前后肿瘤的各种形态学改变，还可以提供血流灌注、水分子扩散运动等功能改变的重要信息，在评估NAC疗效及早期预测病理完全缓解（pathological complete response，pCR）中具有非常重要的临床价值[3]。影像学对乳腺癌NAC疗效评估及预测的准确性受病理类型及分级、分子亚型、治疗方案、肿瘤退缩模式等各方面因素的影响[4]。目前普遍认为对于NAC敏感的肿瘤采用影像学评估更准确[5]。影像组学可以描述图像中像素的分布信息并提取相关定量特征，反映组织的异质性，在一定程度上拓宽了常规影像方法的应用范围，有助于对乳腺癌NAC疗效的精准评估及预测[6]。

1 肿瘤大小变化的MRI评估

准确评估NAC后残余肿瘤的大小可为临床选择合理的外科治疗方法及切除范围提供依据，减少手术切缘阳性率及复发率。Park等[7]发现MRI评估乳腺癌NAC后残余肿瘤大小与术后病理显示的肿瘤大小有较好的相关性（ICC=0.83），明显优于MG、DBT和超声结果（ICC分别为0.56、0.63和0.55）；此外，当MRI上测得肿瘤大小为5～10 mm时，有39.2%的病例残余肿瘤大小被低估，这可能是由于基于多西他赛的化疗方案在该项研究中所占比例较大，该药具有直接或间接抗血管作用，可以降低肿瘤促血管生成因子的产生，从而减少肿瘤血供；增强MRI显示病变强化减低，最终导致MRI低估残余病灶大小。Kim等[8]研究发现，与导管癌相比，MRI容易低估小叶癌NAC后残余肿瘤大小，与HER2过表达型及三阴型乳腺癌相比，MRI容易低估雌激素受体（estrogen receptor,ER）阳性/HER2阴性乳腺癌的残余病灶大小。该研究推测小叶癌病灶微小、弥漫性和多发性的分布，以及细微的强化导致了MRI评估残余病变大小准确性较低，而三阴型或HER2过表达型乳腺癌更多表现为单灶或多灶肿块，特别是三阴型乳腺癌化疗后通常表现为肿块的缩小，很少表现为弥漫分布的小病灶，因而MRI评估残余病灶的准确性也就更高。同时，该研究还测量了增强早期（90 s）、常规延迟期（360 s）、晚期延迟期（590 s）MRI上乳腺癌NAC后残余病灶大小，并分别与组织病理学检查测量的残余肿瘤大小进行一致性的比较，结果显示常规延迟期影像与病理学检查的残余肿瘤大小的一致性比增强早期与病理学检查结果的一致性更高（ICC分别为0.76和0.56），而常规延迟期和晚期延迟MRI与病理学检查显示残余肿瘤大小的一致性相当（ICC分别为0.76和0.74）。

尽管MRI评估残余病灶大小的能力优于MG、DBT和超声，但其准确性在一定程度上亦受到多种因素的影响，残余病灶大小可能在影像上被低估或高估，引起严重的后果（如术后切缘阳性），增加肿瘤复发的风险，因此依靠MRI指导治疗方案时应考虑到这些方面的问题。

2 乳腺背景实质强化的评估

乳腺背景实质强化（background parenchymal enhancement,BPE）是指注射钆对比剂后MRI上所见的正常乳腺腺体的强化。有研究者[9]认为，乳腺癌NAC后BPE的变化与治疗反应相关，其原因在于化疗药物在杀伤肿瘤细胞的同时，继发性减少了促血管生成因子，导致正常腺体组织的血管损伤，从而引起化疗后BPE的降低。此外，雌激素可刺激激素受体（hormone receptor，HR）阳性乳腺癌的生长，抑制雌激素合成的化疗药物已被开发用于针对HR阳性乳腺癌，这类药物可导致化疗后BPE降低。目前，关于BPE评估乳腺癌NAC治疗效果的研究备受关注，但是不同的研究侧重点不同，因此得到的结论尚不一致，如Chen等[10]研究显示，ER阴性乳腺癌NAC后，BPE的降低与治疗反应相关；而van der Velden等[11]研究发现，ER阳性/HER2阴性的乳腺癌NAC后，对侧腺体BPE的降低与治疗反应相关。有研究[12]使用自动纤维腺体组织分割法检测乳腺癌病人NAC过程中BPE的变化，在HR阳性乳腺癌队列中，NAC后BPE无明显减低的病人中有11.8%（6/51例）获得pCR，NAC后BPE明显减低的病人中有28.9%（50/173例）获得pCR，表明NAC后BPE无明显减低与较低的pCR率存在关联。

以往BPE的定性评估具有主观性，并不能真正反映BPE情况，对BPE定量及标准化的测量可以避免不同阅片者间评估的偏差。开发和应用标准和自动化的BPE测量评估系统有助于深入探索BPE与乳腺癌NAC效果的相关性。

3 MRI药代动力学参数

乳腺癌化疗药物可通过破坏肿瘤内部的异常血管、降低血管密度及改变血管通透性等来引起组织内部血流灌注的减少，从而抑制肿瘤细胞生长代谢[13]。DCE-MRI药代动力学参数包括半定量及定量药代动力学参数，这些参数可以反映应用化疗药物前后肿瘤内部的血流灌注情况，从细胞功能水平客观定量地分析NAC后发生的变化。

DCE-MRI半定量药代动力学参数中，时间-信号强度曲线（time-signal intensity curve，TIC）是一种反映局部微血管密度及血管通透性改变的有效方法，TIC分为流入型、平台型、流出型。随着血流灌注的改变，对NAC敏感的乳腺癌的TIC会发生变化。Sun等[14]分析了170例乳腺癌病人NAC前后的TIC改变，发现pCR组病人在治疗早期TIC由流出型向平台型或流入型变化，提示pCR组病人化疗前新生血管丰富，血管通透性高，较容易吸收化疗药物，而化疗后在药物的作用下瘤体内微循环改变，不仅影响药物吸收，对比剂聚集也降低，增强后早期强化不明显。

DCE-MRI药代动力学的定量参数[容积转移常数（Ktrans）、速率常数（kep）和血管外细胞外间隙容积分数（ve）]亦可以用于评价乳腺癌NAC后的病理反应。关于评估时机的选择，目前一些研究[15-16]表明，NAC 2周期后DCE-MRI定量参数或其变化值可以预测乳腺癌NAC疗效。然而，在NAC 1周期后，DCE-MRI定量参数预测乳腺癌疗效的诊断价值尚有较大的争议。有研究[17]认为NAC 1周期后，Ktrans、kep及ve不可作为预测乳腺癌NAC疗效的指标；而孙等[18]探讨了NAC前和NAC 1周期后DCE-MRI定量参数预测乳腺癌NAC疗效的价值，结果发现NAC前定量参数均不能区分组织学显著反应组和非显著反应组，但是NAC 1周期后组织学显著反应组的Ktrans、kep显著降低，因此认为NAC 1周期后，Ktrans是预测组织学反应的最佳指标，以0.202/min作为阈值时，受试者操作特征（ROC）曲线下面积（AUC）值为0.749，敏感度和特异度分别为100%和63.16%，而kep、ve可用于辅助预测。此外，药代动力学定量参数评估乳腺癌NAC疗效受分子分型的影响，Drisis等[19]研究显示，Ktrans能很好地预测三阴型乳腺癌pCR，AUC值达0.90，但是定量参数并不能很好预测ER阳性/HER2阴性乳腺癌的pCR。

上述研究表明，MRI药代动力学参数在NAC后早期可发生变化，有早期预测疗效的价值。但是，各项研究利用MRI药代动力学参数评估疗效的最佳时间点、最佳阈值并不统一，因此其在临床实践中的应用还有待MRI技术的不断发展。

4 基于水分子扩散运动的疗效预测

扩散加权成像（DWI）能够从微观上反映组织内部水分子的运动情况，表观扩散系数（ADC）作为DWI的主要量化参数，其大小取决于水分子在组织内的自由活动度。新辅助化疗药物可以使乳腺癌病灶内肿瘤细胞密度减低，细胞外组织间隙增大，引起化疗后ADC值升高[20]。

有研究者[21]认为，NAC前ADC值较低的乳腺癌在NAC中可以获得较好的疗效。而有些研究表明NAC前ADC值与疗效无关，如一项基于22项研究共1 827例乳腺癌病人的荟萃分析[22]结果显示，对NAC有反应者的治疗前平均ADC值为0.98×10-3mm2/s，无反应者治疗前的ADC值为1.05×10-3mm2/s，2组间ADC值的差异无统计学意义，表明NAC前ADC值并不能预测NAC疗效。而NAC前后ADC值的变化对乳腺癌NAC后pCR的预测价值被越来越多的研究所证实，一项前瞻性多中心研究[23]对242例接受NAC的乳腺癌病人治疗前、治疗早期、治疗中期、治疗后平均ADC值进行测量，结果发现，NAC中期ADC变化（ΔADC）值可以预测NAC后的pCR（AUC=0.60），在其中一个测试子集中，结合肿瘤亚型和治疗中期ΔADC值的模型获得最佳预测效能。

与DCE-MRI相比，DWI不需要注射对比剂，可反复监测疗效。但应用ADC值评价NAC疗效尚存在一定局限性，因其容易受分子亚型、病理类型、病理组织学分级、测量方法和扫描技术的影响。例如，不同分子亚型的ADC值存在差异，Luminal A型的ADC值最低；当各研究中心的分子亚型的构成比不同时，结果会有一定的差异[24]。

体素内不相干运动（intravoxel incoherent motion,IVIM）模型采用多b值的DWI技术，可以获得提供组织水分子扩散运动信息和毛细血管内血流灌注信息的参数，从而更真实地反映机体内复杂的水分子的运动情况。其主要参数包括真实扩散系数（D，反映真正的水分子扩散能力）、假扩散系数（D*，代表与灌注或不相干微循环有关的扩散）及灌注分数（f，与微循环灌注相关）。Che等[25]利用IVIM技术评估乳腺癌病人对NAC的疗效反应，结果发现在NAC前pCR组的f值明显高于非病理完全缓解（non-pCR，npCR）组；在NAC 2个周期后，pCR组的D变化（ΔD）值及f变化（Δf）值均较npCR组更大，其中NAC 2周后ΔD值诊断效能较高，AUC为0.924；当阈值为0.163×10-3mm2/s时，敏感度（100%）及特异度（73.7%）较高。Kim等[26]研究也表明D值可以用于预测乳腺癌NAC后的病理反应，且预测效能与ADC值的相当（AUC≥0.7）。

目前由于各研究选取的扫描参数、扫描时间和测量方式的不同，各项研究结果存在差异。另外，关于IVIM模型对乳腺癌NAC疗效预测价值的研究相对较少，研究的样本量也较少，部分研究无法根据临床病理类型、分子亚型等进行更深入的分析，将来利用IVIM模型对病理反应进行评估时需进一步探索乳腺癌分子亚型等对结果的影响。

5 基于MRI的影像组学特征辅助定量分析

影像组学由荷兰研究者Lambin等首次提出，该方法可以从勾画分割的肿瘤影像中提取海量特征，对这些数据进行挖掘处理，可对肿瘤的异质性进行定量、定性分析，有助于诊断、鉴别诊断、类型分析、治疗方案选择、预后评价、疗效评估等，具有一定的临床价值[27]。近年来，利用MRI影像组学方法评价乳腺癌NAC疗效的研究较多。Chamming’s等[28]研究发现NAC前从T2WI上提取的纹理特征峰度与非三阴型乳腺癌NAC后pCR相关，AUC为0.67，敏感度为83%，特异度为49%。Eun等[29]分别从治疗前和治疗中的T2WI、增强T1WI、DWI和ADC图中提取纹理特征，并采用随机森林算法建立的NAC疗效预测模型性能良好；其中，使用治疗前ADC图建立的模型预测性能最低（AUC为0.53），使用治疗中的增强T1WI建立的模型预测性能最高（AUC为0.82）。近年研究发现基于NAC前T2WI和NAC中期DWI及ADC图建立的模型可以预测NAC后乳腺癌复发，如Braman等[30]利用乳腺癌NAC前的影像，获得上百个影像组学特征，包括形态、血流动力学、肿瘤纹理特征、腺体背景特征及肿块周围组织特征等，选出用于评价pCR相关的特征，然后利用分类器进行训练和测试，区分治疗反应组和无反应组，结果显示提取的主要影像组学特征具有预测pCR的潜力，训练集和测试集的AUC分别为0.78和0.74。此外，不同模型对不同分子分型乳腺癌的疗效预测效能不一，如Sutton等[31]为了探讨临床因素与影像特征结合可否提高模型预测效能，通过结合增强T1WI上提取的影像组学特征及乳腺癌分子亚型特征建立机器学习模型，对NAC疗效进行预测，结果显示，仅利用影像组学特征建模的交叉验证AUC为0.72，独立测试AUC为0.83；利用影像组学特征和分子亚型特征建模的交叉验证AUC为0.80，独立测试AUC为0.78。另有研究[32]表明，相同分子亚型的不同个体对NAC反应也不同，影像组学与基因组因素的结合有可能提高预测效能。

影像组学联合乳腺癌病理组学、基因组学、免疫组学、代谢组学等多维度数据评估NAC疗效是未来研究方向之一。另外，多中心研究能够确保模型的泛化能力，将成为今后MRI影像组学方法评价乳腺癌NAC疗效的一个趋势。随着影像组学研究的深入及应用的推广，动态监测乳腺癌NAC疗效有望通过影像组学方法来实现，帮助临床医生及时了解病情，做出精准的医疗决策，使病人获得最佳化疗效果。

6 小结

MRI作为评估乳腺癌NAC疗效的重要方法，一方面可通过反映形态学改变及功能改变评估乳腺癌NAC疗效的准确性得到不断改善；另一方面基于MRI的影像组学方法不仅可重复性强、准确性高，还能对肿瘤异质性进行定量评价，具有传统影像方法不可比拟的优势。但是，未来疗效评估尚有许多问题有待解决，如基于MRI的影像组学目前尚处于初步阶段，还需要更深入的探索和研究来推动智能化监测乳腺癌NAC疗效的发展；此外，如何针对不同分子类型乳腺癌及NAC不同时间点研发最佳的评估方法将是今后的研究方向之一。