影像组学和基因组学在急性胰腺炎中的应用进展

张馨予 刘威 杜娟娟 张小明

急性胰腺炎（acute pancreatitis，AP）是一种常见且可能致命的胃肠道疾病，其发病率呈逐年上升趋势[1]。虽然大多数AP病人病情轻微，但有20%～30%的病人会发展为病情复杂的重症AP。伴有器官衰竭的重症AP病人死亡率可高达30%[1]。但由于淀粉酶、脂肪酶水平的高低与AP的严重程度不成正比且胰腺形态学变化滞后于病程变化，导致AP发病早期（＜72 h）的腹部增强CT或MRI等传统影像学检查可能会低估病情的严重程度[2]，难以及时准确地判断AP的严重程度。因此，目前亟需一种能有效诊断AP和预测其严重程度的方法。影像组学能够通过影像特征的量化将传统医学影像转换成有意义的、可挖掘的数据，特别适用于提取那些即使是专业人员，其肉眼也无法识别的信息[3]。因此，影像组学可成为一种能够及时准确诊断AP及严重程度的有效工具。而AP的发生发展受环境、基因和代谢等多种因素共同影响，基因突变被认为是与其他病因相互作用的共同影响因子，可能在胰腺炎的发病机制中起着重要作用[4]。基因测序和分析技术的快速发展为研究疾病的基因背景提供了便利，基因组学应用于AP的研究结果也表明，影像组学和基因组学存在内在联系[5]。因此，本文就影像组学和基因组学在AP中的应用研究进展及两种研究方法的优势和不足进行综述。

1 影像组学在AP中的应用

图像后处理和分析技术的进步为提高疾病检测和分类提供了机会。影像组学利用了医学影像中存在的没能被人们充分利用的高维可挖掘数据，将图像数据转换为特征，通过分析这些特征来反映潜在的病理生理学[6]。影像组学特征可分为一阶、二阶、高阶和形状特征[6]。一阶特征是基于直方图的方法，能提供集中趋势（即平均值、中位数）和分布趋势（如偏度和峰度）的度量；二阶特征代表相邻像素衰减的空间关系（如灰度长游程矩阵、灰度共生矩阵）的“纹理特征”；高阶特征则是通过在特征提取之前增加一个滤波步骤获得，如小波滤波或高斯滤波；形状特征是对兴趣区几何特征的定量描述[6-7]。越来越多的研究[8-10]表明，影像组学可能为胰腺肿瘤检测、分类分级和预测病人预后提供有用的影像生物标志物。

1.1 预测AP的严重程度Lin等[11]对259例AP病人进行回顾性研究，从MRI门静脉期的整个胰腺区域提取了353个影像组学特征，结果显示训练组的影像组学模型对于区分轻度和中重度AP病人的诊断准确度达到85.6%，其受试者操作特征曲线下面积（AUC）为0.917，高于其他临床模型（AUC为0.744～0.750）；验证组的影像组学模型的准确度为81.0%，AUC为0.848，明显高于一些临床模型（AUC为0.708～0.725）。该研究表明，基于增强MRI的影像组学特征可以预测AP的严重程度，且比现有的一些临床模型更适用于AP早期阶段的准确预测。

1.2 预测AP的相关并发症Iranmahboob等[12]对41例AP病人的表观扩散系数（ADC）图进行直方图分析发现一些一阶特征与新的并发症发生有关，包括新发的局部液体积聚、胰腺坏死、静脉血栓形成或动脉假性动脉瘤。峰度是对分布在尾部的极值（即离群值）的度量，采用峰度阈值＞2.4预测新发并发症的敏感度为75.0%，特异度为91.9%，AUC为0.784。峰度增加的病人随后出现并发症的确切病理机制尚不清楚。有研究者[12]推测，峰度的增加是由于信号强度异质性的增加，这反映了潜在的炎症和蜂窝织炎的变化；而这些潜在的炎症和蜂窝织炎可能使病人容易发生并发症。

1.3 预测AP的复发Chen等[13]从389例首次发生AP病人的动脉期和静脉期CT影像中提取了412个影像组学特征，并经过平均（62.8±6.7）个月的临床随访确定是否存在复发性AP。影像组学模型在训练组预测复发性AP的准确度为87.1%，在验证组的准确度为89.0%。影像组学模型在训练组的AUC（0．941和0．712）和验证组的AUC（0．929和0．671）均优于临床模型。研究表明，影像组学特征可能对疾病的严重程度进行分层，并比临床模型能更好地识别有急性并发症或复发风险的病人。

1.4 预测胰周坏死Zhou等[14]从135例AP病人（其中67例病人发生胰周坏死）的胰周液体积聚的T2WI和胰腺实质的MR动脉晚期影像中提取影像组学特征。采用支持向量机算法将选取的胰周液体积聚的12个最佳影像特征和胰腺实质的10个最佳影像特征用于影像组学建模，并与临床模型、MR严重程度指数评分、胰周炎症MR评分比较，结果显示，这两个影像组学模型在训练组中预测早期胰周坏死的准确度分别为91.5%和87.2%，AUC分别为0.969和0.931；在验证组中的准确度分别为92.7%和82.9%，AUC分别为0.976和0.921，均优于临床模型（训练组和验证组AUC分别为0.856、0.771，准确度分别为76.6%和68.3%）和常规影像学评分（胰腺外炎症MR评分在训练组的AUC为0.856，准确度为79.8%，验证组的AUC为0.767，准确度为68.3%；MR严重程度指数评分在训练组的AUC为0.772，准确度为72.3%，验证组的AUC为0.793，准确度为78.0%）。据此研究结果可推测基于MRI的胰周液体积聚和胰腺实质的影像组学模型对早期胰周坏死具有优异的预测性能。

2 基因组学在AP中的应用

AP最常见的病因包括胆石症和饮酒，然而一些研究[15-16]指出了基因突变和多态性的重要性。自从首次在遗传性胰腺炎家系中发现胰蛋白酶原突变以来，胰腺炎遗传学取得了迅速进展[17]。基因组学是生物学的一个分支，它利用生物信息学和计算工具来探索基因组的特征，主要研究生物体整个基因组的结构、功能、定位和编辑，现已成为研究AP基因背景的重要工具之一。

2.1 基因与AP发病的相关性Chang等[18]对126例高脂血症病人（46例伴有高脂血症性胰腺炎，80例无高脂血症性胰腺炎）进行了基因分析，研究发现携带囊性纤维化跨膜传导调节因子基因突变的高脂血症病人更容易发生高脂血症性胰腺炎。另有研究[15]采集了221例AP病人（实验组）和345名健康居民（对照组）的全血标本，并从血液标本中提取DNA进行基因组学分析，通过对2组受试者的基因型和基因测序数据对比分析，发现丝氨酸蛋白酶抑制剂Kazal1型基因的N34S突变可能易诱发AP，特别是在酗酒的病人中，并可能导致更严重的病程。Sciskalska等[19]通过研究吸烟和谷氨酰基转移酶1基因多态性对AP的影响，发现携带谷氨酰基转移酶1基因单核苷酸多态性位点rs5751901的TC基因型个体暴露于吸烟有害物时，发生AP的风险增加了3倍。该团队还采用类似的基因研究方法发现，金属硫蛋白1基因和金属硫蛋白2基因的基因多态性在吸烟个体发生AP中起着重要作用，其中在金属硫蛋白1A基因单核苷酸多态性位点rs116408151的CC基因型受试者中，暴露于烟草有害物质的个体发生AP的风险增加了4倍以上[20]。2.2基因多态性在胰腺炎病程发展中的作用Abu-El-Haija等[21]采用TruSeq富集和Illumina测序技术对54例AP病人、31例急性复发性胰腺炎病人和26例慢性胰腺炎病人进行基因测序分析，研究表明丝氨酸蛋白酶抑制剂Kazal1型基因突变可使AP进展为复发性胰腺炎的过程加快；囊性纤维化跨膜传导调节因子基因、丝氨酸蛋白酶抑制剂Kazal1型基因或阳离子胰蛋白酶原基因的变异与促进AP发展为慢性胰腺炎有关。另有研究[22]对1例胰腺炎病人进行了连续14年的随访和全基因测序，也验证了AP进展为慢性胰腺炎与囊性纤维化跨膜传导调节因子基因和丝氨酸蛋白酶抑制剂Kazal1型基因突变有关。

2.3 基因突变与AP的严重程度的相关性Radosavljevic等[23]将基因分析应用于AP严重程度相关因素的研究。AP的严重程度是根据亚特兰大分类确定的。该研究使用聚合酶链反应-限制性片段长度多态性法对60例男性AP病人（轻度AP 36例、重症AP 24例）和38例女性AP病人（轻度AP 17例、重症AP 21例）进行囊性纤维化跨膜传导调节因子基因的IVS8-poly T、R117H和M470V变异进行分型，并分析比较不同基因型在不同性别和严重程度的病人中的分布和发生频率，表明囊性纤维化跨膜传导调节因子基因的IVS8 poly-T变异会影响女性AP病人病情的严重程度。

3 不足与展望

影像组学通过挖掘医学影像中潜在的信息，能够有效避免影像表现滞后于病程发展的缺点，能较好地预测AP的发展趋势，为临床医生提前给予AP病人恰当的干预提供依据。因此，影像组学在AP的研究中具有广阔的前景，是改善AP的诊断、治疗和预后的有效工具。但影像组学应用于AP临床实践仍存在一些不足。首先，胰腺ROI的勾画还未实现全自动分割，采用人工勾画ROI的过程复杂而冗长，且勾画者的主观性很大程度决定了结果的准确性。再者，影像组学模型在AP研究中的可重复性及鲁棒性受医学影像的扫描设备及其参数的影响而存在差异，并且多数研究还处在单中心、小样本的阶段，这使得影像组学广泛应用于临床仍具有一定距离。因此，数据共享结合标准化的图像采集和重建方案，达到整个过程的全自动化水平（特别是分割步骤）可能是解决上述问题的方案。

基因组学的出现对AP的研究具有重要意义。了解AP的基因背景有利于其分子机制的研究。但基因组学在医学领域中的应用仍然受以下几个问题的限制：①尽管随着测序技术的发展，基因组学的费用已逐渐降低，但其检测和服务成本仍然相对较高；②基因组学测序的数据规模巨大，数据的极端异质性和不同层次的复杂交互给算法和软件开发带来了巨大的挑战；③解释基因测序发现的变异基因的功能是基因组学研究的一个重要组成部分，对于揭示变异对性状的影响至关重要。然而，由于基因组功能非常复杂，对其理解还不完全，关于变异基因的分子效应及其对更高水平的生物表型的潜在影响，还有许多不能解释的地方；④目前基因组学分析模式非常依赖于参考基因组。虽然GRCh38参考基因组在多方面质量非常高，但它在重复和结构多样化的区域仍然存在缺失和错误。因此，改进实验方法、算法和软件开发以及创建大型和全面的数据集是完善基因组学不足的关键。

影像基因组学是近些年新兴的一门跨领域学科，它将影像特征与基因组学信息进行整合，用影像的方式反映分子水平的变异信息，突破了传统的基于组织样本的基因检测，因此目前在肿瘤性疾病中应用较广泛。有文献[24]报道，目前影像基因组学已初步运用于胰腺导管腺癌的研究，影像组学特征可以预测胰腺导管腺癌的驱动基因。Permuth等[25]采用38例手术切除、病理证实的胰腺导管内乳头状黏液性肿瘤（20例良性，18例恶性）分别建立了传统影像学模型、临床模型、影像组学模型、基因组学模型及影像基因组学模型等多个模型，评估各个模型对胰腺导管内乳头状黏液性肿瘤术前良恶性的预测效能，结果显示基于术前CT影像和血浆miRNA基因组分类器数据的影像基因组学模型预测胰腺导管内乳头状黏液性肿瘤病理良恶性的AUC为0.92，优于影像组学模型（AUC，0.77）和基因组学模型（AUC，0.83）。另一项研究[26]也证明了胰腺内分泌肿瘤的一些术前CT特征与端粒选择性延长表型相关，从而可以预测胰腺内分泌肿瘤的预后。因此，影像基因组学在胰腺疾病的诊断和预测方面具有很大的潜能。尽管目前还没有影像基因组学应用于胰腺炎性疾病的报道，但基于影像基因组学的原理使其同样适用于AP的相关研究，可能比现有的单独将影像组学或基因组学应用于AP具有更大的优势。

4 小结

AP是多基因与环境共同作用的结果，其发生发展的基因背景及分子机制有待阐明。结合影像组学和基因组学的影像基因组学有望无创动态地观察AP的生理病理变化，重建其基因特征，阐释其发作机制。影像基因组学将AP的影像组学特征同基因特征联系起来，通过AP的基因背景解释其影像学表现，也可以通过影像组学得到的影像特征预测可能的基因背景和发病机制，有利于更加准确、有效地干预和治疗AP。可见，影像基因组学可能是人类研究和诊疗AP的一种新工具。