女性肺癌的危险因素和筛查现状

梁敏 吴宁，2

据2020年的全球癌症统计，肺癌是全球范围内发病率仅次于乳腺癌且死亡率最高的恶性肿瘤，我国肺癌的发病率及死亡率均居于恶性肿瘤的首位[1]。针对肺癌高危人群采用低剂量CT（low-dose CT，LDCT）筛查可以有效降低死亡率。国内外筛查项目及指南对于肺癌高危人群的界定标准尚无定论，吸烟被证明是肺癌的主要归因风险因素，故大多筛查试验根据吸烟情况及年龄来定义高危人群。中国男性吸烟率为52.1%，而中国女性吸烟率极低，仅为2.7%，且女性肺癌病人的吸烟率仅为5.2%[2-3]。近年来，非吸烟者肺癌（lung cancer in never smokers，LCINS）的比例不断增长，而目前已有结果的肺癌筛查试验及项目对于非吸烟群体（尤其是女性）的覆盖率不足，这一问题已引起国内外的广泛关注。探索女性肺癌的诸多危险因素，优化肺癌筛查纳入标准，将有助于提高非吸烟女性高危人群的覆盖率，以使更多的女性在筛查中获益。本文介绍女性肺癌的诸多危险因素，并对目前国内外主要筛查试验和项目中的女性纳入情况进行总结和评述，以期为肺癌筛查纳入标准的完善及优化提供帮助。

1 女性肺癌危险因素

吸烟是肺癌主要归因风险因素，与男性相比，女性更容易受到烟草烟雾的影响而导致肺癌，不仅吸烟女性较同龄男性患肺癌风险更高，而且二手烟对女性的影响也更大[4]。女性性激素（尤其是雌激素）可能是导致上述性别差异的原因之一，长时间接受激素替代治疗（hormone replacement therapy，HRT）的女性更容易受到烟草烟雾的有害影响[5]。另一不可忽视的原因是易感基因，吸烟女性肺癌病人的抑癌基因p53突变频率明显高于不吸烟病人，而在男性中吸烟与非吸烟病人间没有观察到类似差异[6]。烟草与胃泌素释放肽受体基因的激活有关，该基因可以促进支气管细胞增殖，并与肺癌的发生有关；该基因在吸烟女性中表达频率最高，其后依次是不吸烟女性、吸烟男性和不吸烟男性[7]。此外，细胞色素P4501A1（cytochrome P450 1A1，CYP1A1）由CYP1A1基因编码，是活化香烟中多环芳烃类致癌物的主要酶类，被认为可能在肺癌的发生中起重要作用。有研究[8]结果表明，吸烟女性肺癌病人肺部CYP1A1mRNA的水平高于吸烟男性病人。

烟草不是女性肺癌的唯一危险因素。在通风不良的房间中长时间吸入烹饪油烟是引起中国非吸烟女性肺癌高发的原因之一[9]。此外，在通风不良的室内燃烧煤炭和生物质（如木柴、稻壳等）用来取暖和烹饪，也与肺癌的发生有关[10]。

基因及分子易感性也是非吸烟女性肺癌的重要风险因素。有肺癌家族史的个体，即使在不吸烟的家庭中，肺癌的发病率也会增加。有研究[11]表明，与具有类似家族史的非吸烟男性相比，具有肺癌家族史的非吸烟家庭中的非吸烟女性患肺癌的风险更高。这种敏感性增加的原因之一可能与表皮生长因子受体（epidermal growth factor receptor，EGFR）基因突变有关，虽然在吸烟者中主要观察到p53、胃泌素释放肽受体和K-ras的突变，但EGFR突变几乎只发生在不吸烟的肺癌病人，且在女性中更为普遍[12]。在分子水平上，通过各种检测方法量化DNA修复能力后，发现与肺癌男性和健康女性相比，肺癌女性的DNA修复能力有所降低，且女性吸烟者和非吸烟者的降低水平非常相似，表明该分子因素与烟草的致癌作用无关[13]。

性激素（尤其是雌激素）对于女性肺癌的影响较为复杂。内源性雌激素包括雌酮（E1）、17β-雌二醇（E2）和雌三醇（E3）。有研究者[14]认为绝经年龄晚、月经周期短和胎次少等原因所致的内源性雌激素暴露增加会使中国非吸烟女性患肺癌的风险增加。但也有研究[15]表明生殖因素与肺癌发病风险的关联没有统计学意义。外源性雌激素的作用也同样存在争议，如一些大型队列研究报道HRT会增加患肺癌的风险，而其对肺癌的保护作用也在少数病例对照研究中得到证实[16]。雌激素通过与雌激素受体（estrogen receptor，ER）结合而发挥其功能，目前已证实存在ERα和ERβ 2种雌激素受体。有研究者[17]在非小细胞肺癌组织中发现了ER及芳香化酶（E2合成酶）的表达，表明女性类固醇激素在控制肺癌生长中发挥作用。ER-EGFR的交互作用也被越来越多的研究证实，细胞质ER复合物被证明可以转导非基因组信号，并与EGFR信号通路相互作用，进而促进细胞增生而导致肿瘤的发生[18]。

近年探讨肺癌与乳腺癌病因之间联系的研究越来越多。肺癌是乳腺癌病人最常发生的第二原发肿瘤，乳腺癌病人比普通人更容易发生肺癌，既往乳腺癌病史可能是肺癌的一个危险因素[19-20]。有研究者[21-22]就遗传因素及基因易感性对非吸烟女性肺癌的影响进一步研究发现，人表皮生长因子受体2（human epidermal growth factor receptor 2，HER 2）过表达型乳腺癌病人发生肺癌的风险增加，且女性肺癌病人一级亲属的乳腺癌患病风险增高。此外，也有研究者[23]认为伴发乳腺癌的肺癌与仅患单一肺癌的发病机制可能有所不同，因为在双原发肺癌-乳腺癌的肺癌组织中，激素受体阳性与EGFR基因突变存在高度的相关性，但在仅患肺癌的肺癌组织中未观察到这种相关性。

2 女性肺癌筛查现状

2.1 世界主要肺癌筛查试验及女性纳入情况 国际早期肺癌行动计划（International Early Lung Cancer Action Program，I-ELCAP）[24]是由全球70余家医疗机构组成的大型非随机对照肺癌筛查项目，该项目的高危人群界定标准除了吸烟史，还包括职业接触史（如接触石棉、铍、铀等）或二手烟暴露史。一项研究[25]于1993—2005年使用LDCT共筛查了31 567名40岁以上的无症状高危人群，但结果未显示男性及女性纳入人群所占比例的相关数据。一项横断面研究[26]分析了美国当前指南的筛查人群纳入率，评估了医疗保险和医疗补助服务中心、国家综合癌症网络（National Comprehensive Cancer Network，NCCN）和美国预防服务工作组（U.S.Preventive Services Task Force，USPSTF）的筛查指南，结果显示男性的总体纳入合格率比女性大约平均高10个百分点。

美国国家肺癌筛查试验（National Lung Screening Trial，NLST）[27]是由美国国家癌症研究所发起的多中心大型随机对照试验，以吸烟和年龄为高危人群界定标准，共招募了53 454例55～74岁的重度吸烟受试者，其中女性21 922例（41%）。意大利多中心肺癌检测（Multicentric Italian Lung Detection，MILD）试验[28-29]是意大利的一项小型随机对照试验，该研究也以吸烟为主要危险因素，共纳入4 099例高危人群，其中女性1 383例（33.7%）。2项试验长期随访的结果显示LDCT筛查可有效降低肺癌死亡率，但未讨论女性与男性死亡率下降情况。

荷兰-比利时肺癌筛查试验（Nederlands-Leuvens Longkanker Screenings Onderzoek，NELSON）[30]纳入约15 000名吸烟者，其中女性仅占16%；该研究认为较低的女性纳入率是因为女性吸烟率和吸烟强度较低；尽管女性人数较少，但10年后的随访结果显示，与未筛查组相比，女性肺癌死亡率降低了33%，而男性降低了24%。德国肺癌筛查干预（Lung Cancer Screening Intervention，LUSI）研究[31]纳入了4 052例吸烟者，其中35.3%为女性，平均随访时间为8.8年，结果显示接受LDCT筛查的女性肺癌死亡率降低了69%，而男性肺癌死亡率则无明显降低。可见，这两项研究的结果为女性在筛查中的获益提供了有力证据。

2.2 国内完成的筛查项目及女性纳入情况1992年启动的云南云锡矿工筛查项目是我国首次以人群为基础的大规模前瞻性肺癌筛查队列研究[32]，该研究对9 084名参与者进行了8个年度的胸部X线片和痰细胞学检查，由于矿工男女性别构成比本身存在差异，其中女性参与者仅占6.1%。2012年，四川大学华西医院就胸部数字X线摄影（digital radiography，DR）的筛查结果进行研究，该研究使用“肺癌高危个体自我评估问卷”来界定高危人群，该问卷得分≥116分被纳入研究，问卷包含以下主要危险因素：性别、年龄、吸烟史、女性被动吸烟史、慢性阻塞性肺疾病、烹饪油烟暴露、职业暴露、肺癌家族史及恶性肿瘤家族史。尽管该研究考虑到的危险因素已经相对比较全面，但由于吸烟史相关的危险因素占比较大（如首次吸烟年龄≤15岁为100分），最终纳入的1 537例肺癌高危人群中女性仅占15.6%，且在高危组检出的31例肺癌中仅有5例（16.1%）为女性[33]。

2014 年以后，一些文献相继报道了基于LDCT的筛查结果。四川省的研究[34]采用2013版NCCN指南中肺癌高风险人群的判定条件作为纳入标准，2014—2018年共纳入1 016例研究对象（女性占5.3%），最终检出13例肺癌，其中只有1例为女性。四川省的另一项研究[35]仅采用年龄及吸烟史作为高危人群的界定标准，纳入的女性占25.4%，5轮LDCT筛查共检出肺癌42例，结果中未提及女性肺癌的检出率。云南省个旧市的研究[36]中除了年龄及吸烟史外，还考虑到了矿工的职业暴露史，但由于矿工大多为男性，纳入的女性高危人群占比仍较低，仅为27.4%，研究结果也未讨论检出肺癌的男女比例。唐等[37]分析了2007—2012年于中国医学科学院肿瘤医院体检科接受早期肺癌筛查的受检者的临床影像资料，纳入≥40岁的筛查对象共4 690例，其中女性1 388例（29.6%）；基线LDCT共检出肺癌病人26例，15例为女性，其中14例为非吸烟者。该研究结果显示女性非吸烟而有被动吸烟暴露史的受检者中肺癌检出率最高，提示应重视女性非吸烟者的肺癌筛查。上海市的一些筛查项目拓宽了纳入标准中的危险因素，关注了被动吸烟史、厨房油烟及粉尘暴露史，提高了纳入人群中的女性构成比[38]。一项6 657例的前瞻性研究[39]纳入的女性占53.2%，该研究将纳入的研究对象随机分为LDCT筛查组（3 512例）和对照组（3 145例），2组分别检出肺癌病人52例和10例，其中女性分别为27例和7例。可见，优化筛查纳入标准，提高筛查人群中的女性覆盖率是提高女性肺癌检出率的有效手段。

国家重大医改专项、国家重大公共卫生专项“城市癌症早诊早治项目”[40]于2012年启动，各项目中心均使用同样的“癌症高危风险评估模型”筛选高危人群。2012—2017年重庆市参与调查者中共评估出肺癌高危人群41 183例，其中女性15 534例（37.7%），而最终完成LDCT筛查的15 278例受检者中有48.3%为女性，该研究最终检出肺癌病人38例，其中13例为女性[41]。云南省昆明市的一项研究[42]评估出31 824例高危人群，女性仅占34.3%，而接受LDCT筛查的10 154例受检者中，女性占50%，该研究最终检出肺癌病人27例，其中13例为女性。河南省一项研究[43]共评估出55 428例高风险人群，女性占36.9%，而最后接受LDCT筛查的22 260例受检者中有10 413例（46.8%）为女性。近年也有研究[44]分析了2014—2019年北京城市癌症早诊早治项目人群肺癌筛查的结果，53 916例40～69岁接受肺癌高危评估的女性中，仅10 092例（18.7%）为肺癌高危问卷初筛阳性，其中5 806例（57．53%）接受LDCT筛查，最终LDCT受检者中女性占54.5%。可见，上述风险评估模型初筛阳性的高危人群中女性占比大多低于40%，而一些研究中最终接受LDCT筛查的女性受检者的占比达50%左右，很大程度上得益于女性的筛查参与率较高，且依从性较好。但是，“城癌项目”中女性的高参与率不能代表我国所有人群，很多筛查试验中高危人群的纳入标准仍需优化。

2.3 国内进行中的筛查项目及指南的高危人群界定标准2009年，国家医改重大专项“农村癌症早诊早治项目”将肺癌纳入试点，目前已涵盖11个省/直辖市的18个肺癌高危人群筛查项目点，每年在2万多肺癌高危人群中开展LDCT筛查。该项目并未统一定义高风险人群的标准，除了吸烟史、年龄之外，还包括不同筛查项目点的其他风险因素。如Zhou等[45]报道，在天津大港油田中心研究中定义的高危人群为年龄在50～74岁之间且具有至少20包·年吸烟史的工作人员；而在云南宣威，由于女性肺癌发病率很高，主要由煤炭燃烧导致的室内空气污染也被列入高危因素，纳入年龄为45～69岁。

上述的“城市癌症早诊早治项目”针对包括肺癌在内的我国城市最常见的五大类癌症开展早诊早治工作，截至2020年已覆盖28个省、直辖市、自治区，累计筛查高危个体39万余人次。该项目采用自主研发的癌症风险评估系统进行肺癌高危风险评估，引入的肺癌相关因素有吸烟指数（包括是否达到戒烟标准）、日常平均新鲜蔬菜摄入量、长期生活环境空气污染、日常体育锻炼情况、慢性呼吸系统疾病史、肺癌家族史、被动吸烟史等。纳入条件包括吸烟指数（每日吸烟的支数×吸烟的年数）≥400且年龄≥50岁；超过20年接受二手烟（被动吸烟）者；有较长时间职业暴露史者（接触石棉、铍、铀、氡等）。

2015 年，中华放射学会发表的《低剂量螺旋CT肺癌筛查专家共识》[46]中对高危人群的界定标准并未局限于吸烟人群，高度重视了女性被动吸烟者，将高危人群定义为年龄50～75岁且至少合并以下1项危险因素：①吸烟≥20包·年，其中也包括曾经吸烟，但戒烟时间不足15年者；②被动吸烟者；③有职业暴露史（接触石棉、铍、铀、氡等）；④有恶性肿瘤病史或肺癌家族史；⑤有慢性阻塞性肺疾病（chronic obstructive pulmonary disease，COPD）或弥漫性肺纤维化病史。

2021 年国家卫生健康委员会疾病预防控制局组织并由国家癌症中心联合多学科专家共同制定了《中国肺癌筛查与早诊早治指南》[47]。该指南建议肺癌高风险人群年龄为50～74岁，且至少符合以下条件之一：①吸烟≥30包·年，包括戒烟不足15年者；②被动吸烟者：与吸烟者共同生活或同室工作≥20年；③患COPD；④有职业暴露史（接触石棉、氡、铍、铬、镉、镍、硅、煤烟和煤烟尘）至少1年；⑤有一级亲属确诊肺癌。同年，由国家癌症中心牵头、中华预防医学会发布的《中国肺癌筛查标准（T/CPMA 013-2020）》[48]，采用了与上述指南相同的高风险人群界定标准。

由国家癌症中心发起的“肺癌和结直肠癌筛查多中心随机对照试验（China National Cancer Early Screening Trial：Lung and Colorectal Cancer）”，是一项大样本、前瞻性、多中心的肺癌筛查随机对照试验，筛查覆盖面＞15个省份，旨在探讨基于我国人群的LDCT筛查最佳时间间隔，制定具有较好成本效益的肺癌筛查方案。该项目对50～74岁的高危人群进行筛查，纳入标准包括：①吸烟≥30包·年，包括曾经吸烟≥30包·年，戒烟＜15年；②患有COPD或弥漫性肺纤维化；③职业暴露史（接触石棉、氡、铍、铀、铬、镉、镍、硅、矽、柴油废气、煤烟和煤烟灰）至少5年；④不吸烟女性：与吸烟者一起生活或工作≥20年。值得注意的是随着国内外研究的不断深入和进展，相关研究者认为将上述指南及试验中关于吸烟包·年数的纳入标准设为20包·年可能是更加合理的。

3 小结与展望

目前研究已表明LDCT肺癌筛查可以有效降低肺癌死亡率，且已在全球大多数国家推广应用。但是，国内外现阶段已有的研究结果或正在进行的筛查试验和项目，以及被广泛推荐使用的筛查指南，对于肺癌筛查高危人群的纳入标准尚不统一。国外大多数研究对肺癌高危人群的选择主要根据年龄和吸烟程度，可能会遗漏一些非吸烟的高危人群。国内的筛查项目及指南大多已关注被动吸烟的群体，但较少关注性激素、基因易感性及家庭环境污染等因素对非吸烟女性肺癌的影响。如何量化评估诸多危险因素的影响，加入这些危险因素后，对于纳入的筛查高危人群能否获得较好的成本效益比，如何最大程度优化筛查纳入标准并促进女性在肺癌筛查中获益，尚需要更多更大规模的研究进一步探索。