有关髁突软骨损伤治疗的研究进展

谢柳琴

（贵州医科大学口腔医学院，贵州 贵阳）

1 髁突的组织结构和解剖结构

髁突软骨附着于髁突头部，起缓冲和分散咀嚼力的作用。从解剖结构上看，髁突颈部细小薄弱，为髁突骨折的好发部位[1-2]。髁突高位的骨折常常会累及髁突软骨。从功能上来看，髁突软骨主要起缓冲和分散咀嚼力的作用。不正确的咀嚼方式、过大咀嚼力、长期的夜磨牙等都会造成髁突软骨的损伤。从组织结构上来看，髁突软骨本身具有少细胞、少血管的组织学特点，使软骨修复能力大大下降。所以髁突软骨的损伤不仅会引起局部疼痛症状，而且还可能引起下颌骨生长发育相对停滞甚至会出现颞下颌关节强直[3-7]。在缺血性损伤骨折愈合过程中，细胞增殖、骨和软骨基质的生成明显减少[8]。但目前还未见特效治疗髁突软骨损伤的方法，本文就目前有可能的治疗方法进行综述。

2 组织工程修复髁突软骨

目前利用组织工程修复软骨损伤的方法包括骨软骨移植术、自体软骨细胞移植术、基质诱导的自体软骨细胞移植术，基因治疗和干细胞治疗等。骨软骨移植术是修复髁突软骨重要方法之一，其中肋骨软骨是主要的骨软骨来源[9]。董鹏飞等[10]利用兔的肋软骨移植成功得重建了兔的下颌髁状突。肋软骨移植术虽然能重建下颌髁突软骨，但是肋软骨的组织结构与髁突软骨存在差异，所以有研究者探讨如何在恢复髁突外形的同时恢复软骨组织结构。姚向前等[11]通过同种异体髁突软骨细胞接种于胶原膜后,移植修复髁突软骨全层损伤，其结果发现新生的软骨组织有类似正常髁突软骨的组织结构。说明软骨细胞移植修复髁突软骨损伤的方法更能有效的恢复髁突软骨组织的结构。但是软骨细胞在修复髁突软骨组织时，会存在细胞凋亡、软骨细胞向肥大细胞转化等，从而影响修复效果。近年来，随着间充质干细胞（mesenchymal stem cells，MSCs）的发现和研究的深入，其来源广泛、增殖能力良好、多分化潜能、与各种支架材料有良好的生物相容性，使其在软骨修复应用中具有很好的应用前景。周志玲等[12]在通过将自体骨髓MSCs 分离纯化后注射在患者骨不连接部位，并取得良好的治疗效果。张碧等[13]建立山羊下颌骨髁突软骨缺损的模型，并给予BMSCs/PIGA 复合物和单一PIGA 治疗，其结果发现BMSCs/PIGA 复合物组中髁突表面光滑，缺损区见透明软骨组织填充，修复组织与周边正常软骨有明显的纤维组织连接；单一PIGA 治疗组中髁突缺损区见少量透明组织充填，仍可见部分软骨缺损。提示BMSCs/PIGA 复合物可能比单一的PIGA 治疗更能有效的促进髁突愈合。此外，髁突软骨的损伤常常涉及下方的骨组织，而间充质干细胞不仅可以作为软骨修复的方法，同时它还可以参于骨组织的修复。王飞宇等[14]将软骨细胞膜片+骨相支架（PCL/HA）复合骨髓间充质干细胞（BMSCs）植入裸鼠皮下进行生物髁突再生的实验中发现：离软骨相修复体近的BMSCs 向软骨分化，离软骨相修复体远的BMSCs 向骨组织和脂肪组织分化，说明BMSCs 的分化方向可受诱导，根据缺损部位的组织结构分化成不同的组织。因此利用BMSCs 修复髁突软骨损伤是较单一利用软骨细胞修复更能全面修复软骨损伤，且也促进软骨下骨的愈合。

利用组织工程修复方法修复髁突软骨有许多优势，但是却也存在许多不足。如骨软骨移植时，虽然可以重建髁突的外形，但是其组织结构与正常的髁突组织存在差距，并且，此种方法可能引起供体区的感染，加重患者的不适感。软骨细胞移植治疗髁突时，虽然可以恢复髁突软骨的组织结构，但是软骨细胞的来源较困难，并且软骨细胞的性质存在不稳定性。骨髓间充质干细胞修复髁突软骨时，虽然有增殖能力良好、多分化潜能、与各种支架材料有良好的生物相容性优点，但是利用于修复软骨时，会出现效果不显著[15]。

如果在髁突损伤早期或损伤面积较小时，是否可以通过调控周围正常软骨去修复病变的软骨。相比组织工程方法而言，此方法更具有简便性、安全性。通过调控周围软骨细胞增殖分化去修复病变的软骨，不仅可获得与正常的软骨组织，还可以消除局部病变诱因，使更持久的恢复髁突功能。这些方法主要是运用药物或诱导因子而实现，如甲状旁腺激素、透明质酸钠等。

3 甲状旁腺激素诱导髁突软骨细胞的增殖分化

甲状旁腺素(PTH)是由甲状旁腺主细胞合成分泌的、含有84 个氨基酸的碱性单链多肽，是调节血钙、磷水平的主要激素之一。它对骨代谢具有双重效应，即骨合成效应和骨吸收效应[16-17]。PTH 对软骨的调节作用类似于成骨。Qi Liu 等[18]在实验中发现间歇性给予甲状旁腺素后对髁突软骨细胞分化和骨形成的影响增强，其表现在Ⅹ型胶原(COL10a1)、Ⅰ型胶原(COL1a1)、骨钙素(OCN)、骨涎蛋白(BSP)、骨形态发生蛋白2(BMP2)、osterix (OSX)mRNA 和 / 或蛋白表达的上调。相反，持续给予PTH 促进了髁突软骨细胞增殖，抑制了其分化，表现为II 型胶原(COL2a1) mRNA 表达上调，矿物质结节形成减少等。Mara Heather O’ Brien 等[19]在实验中也发现间歇性给予甲状旁腺激素后可以上调Col1a1、Col2a1 和Col10a1 的表达，并且发现髁突软骨细胞增殖能力增强，蛋白多糖分布增加，软骨厚度增加，TRAP 活性增加，矿化作用增强。韩晶等[20]于小鼠关节腔内注射注射PTH，其结果发现PTH 可以提高髁突软骨细胞的增殖能力，并且与给予剂量及方式有关。Yushu Orth 等[21]建立成年兔膝软骨缺损模型并给予 PTH 治疗后发现，PTH 受体( PTH type I recptor，PTH1R) 在软骨细胞和骨细胞中的表达都有明显增加，说明 PTH 对关节软骨修复有促进作用。Chen Y 等[22]实通过建立兔关节软骨损伤模型，并用不同的方法处理（PTH 和非PTH 干预组分别将PTH/BMSC/FG 异种复合物和BMSC/FG 异种复合物移植到损伤区）。结果发现PTH 干预组中ICRS 组织学分级明显高于非PTH干预组。II 型胶原和蛋白聚糖的平均光密度、mRNA相对表达量明显高于非PTH 组和损伤组。

通过上述实验我们可以得出甲状旁腺激素能够影响髁突软骨细胞的增殖、分化以及细胞外基质的产生与分泌，并且参与软骨下骨的调控。甲状旁腺激素可以作为治疗髁突软骨损伤的潜在药物。但是甲状旁腺激素如何作用于髁突软骨的目前还在探讨，且甲状旁腺激素剂量范围以及给予方式也尚未清楚。所以运用甲状旁腺激素治疗髁突软骨损伤还需进一步实验验证。

4 透明质酸( HA) 对髁突软骨细胞外基质的影响

透明质酸( HA)是一种高分子量的粘多糖，是关节软骨与滑液的主要成分，在临床上常常被用于治疗OA引起的疼痛[23]，而且还能够延缓 OA 的进程[24]。HA能够抑制髁突软骨细胞肥大分化，促进软骨增殖。蔺栋鹏等[25-26]在利用HA 诱导软骨细胞的实验中发现随着培养时间延长，HA 组中髁突软骨面积呈上升趋势，并且在髁突软骨内未见高密度光阻射区，碱性磷酸酶染色中髁突软骨除肥大层及骨组织表达阳性外，其余软骨层未见明显表达。说明HA 促进软骨形成，但抑制软骨钙化。Christopher[27]在研究关节软骨细胞的特性实验中发现，培养系统中加入 HA 后，对于软骨细胞基质的产生和软骨细胞的增殖活性有明显的促进作用。李程等通过实验推测H A 抑制HMGB-1 及其受体的激活，从而抑制骨关节的发生和进展[28]。

透明质酸是关节滑液的主要成分，具有润滑作用，减少关节摩擦以达到保护软骨细胞作用。HA 不仅能促进髁突软骨的增殖，而且还能抑制软骨细胞的肥大。在骨关节炎时向关节腔内注射HA，不仅能够缓解疼痛，而且还能抑制关节炎的进展。HA 可以作为治疗髁突软骨损伤的潜在药物。但是促进髁突软骨增殖的机制尚不清楚，且治疗效果还有待考察。

目前还没有统一认可的治疗方式。在髁突软骨损伤发生早期，我们可以局部注射药物，缓解疼痛，延缓损伤的进一步发展。然后促进局部软骨细胞增殖去修复损伤的组织。若软骨组织损伤过大，剩余组织无法修复时，可考虑组织工程修复。治疗髁突软骨方法有很多，且各有优缺点。我们可根据髁突软骨损伤范围、严重程度等选择不同的治疗方法。