多糖铁复合物的研究及应用进展

卢秋影，卓民权，易芬远，覃 沛，黄铁蕾

（广西化工研究院有限公司，广西 南宁 530001）

铁元素是人类和哺乳动物机体中进行生物活动所需要的大微粒数金属单质，人体和动物机体很多正常的生理过程都离不开铁元素。缺铁会导致机体氧的运输不足，某些酶的活性降低及细胞的新陈代谢紊乱等不良现象，影响机体的正常生长发育，此时需要额外补充铁剂以维持机体的正常生理功能。

随着补铁剂的研究和发展，目前补铁制剂已发展到了第三代。第一代补铁制剂主要指氯化亚铁、碳酸亚铁、硫酸亚铁等无机铁盐，这些补铁制剂的主要优势是成本低，但也存在着明显的弊端，如药物稳定性较差，生成的游离铁盐易产生呕吐、恶心、腹部不适等胃肠道的不良反应，生物利用度低。第二代补铁剂主要是可溶性的小分子有机酸铁盐螯合物，如琥珀酸亚铁、富马酸亚铁、葡萄糖酸亚铁、乳酸亚铁等，这类铁剂的吸收效果好，但某些产品仍有铁锈味，容易引起肠胃不适等不良反应。区别于前两代口服补铁剂，第三代补铁剂为静脉注射针剂，主要为有机铁络合物，如多糖铁复合物、血红素铁、多肽铁螯合物、富铁酵母等。第三代补铁剂的毒副作用更小，其中，多糖铁复合物因具有合适的络合稳定性、良好的耐受性、生物利用度高、含铁量高、生产成本低等优点，成为当下的研究热点。

本文围绕多糖铁复合物的种类、合成方法、结构分析、含铁量测定、应用及多糖铁复合物补铁剂的市场现状展开综述，以供行业参考。

1 多糖铁复合物种类

多糖铁复合物由多糖和三价铁络合而成，其作为补铁剂使用时，具有结构稳定、对胃肠道的刺激性小等优点，在起到补铁疗效的同时，还具有调节血糖、降血压、促进血液循环及免疫调节等作用。目前国内外研究的多糖铁复合物，可分为右旋糖酐铁、蔗糖铁、葡萄糖酸钠铁、羧基麦芽糖铁、多聚糖超顺磁氧化铁纳米粒、异麦芽糖酐铁、壳聚糖铁及植物多糖铁等。

1.1 右旋糖酐铁

右旋糖酐铁是Mw低于7500Da的右旋糖酐（也称葡聚糖）经过氧化或者碱化后，得到的含有活性半缩醛羟基的右旋糖酐再与氢氧化铁络合而成的复合物。1954年，Fletcher F等人[1]首次合成了高分子右旋糖酐铁，并证实了其抗贫血活性，同年，高分子右旋糖酐铁在美国上市，商品名Imferon®，用于肌内和皮下注射治疗缺铁性贫血。1991年，美国Watson医药有限公司成功研发出低分子右旋糖酐铁，并在1992年进入临床使用，产品名为Infed®。与高分子右旋糖酐铁相比，低分子右旋糖酐的支链更少，发生过敏反应的几率更小。在临床上，当常规的治疗手段没有效果时，也可以采用右旋糖酐铁静脉注射剂来治疗贫血症。右旋糖酐铁静脉注射剂也广泛应用于防治仔猪的缺铁性贫血。

1.2 蔗糖铁

蔗糖铁分子由蔗糖环绕铁核形成（蔗糖为二糖，但铁核外壳为蔗糖多聚形成，故仍归为多糖铁复合物）。蔗糖铁注射液最初由维福（Vifor）国际公司研发，1950年在瑞士上市，商品名为维乐福（Venofer®），适用于因口服铁剂效果不佳和口服铁剂不能耐受而需要静脉铁剂治疗的病人。与右旋糖酐铁相比，蔗糖铁的结构更加稳定，具有毒性低、副作用小、快速有效等优点。

1.3 葡萄糖酸钠铁

葡萄糖酸钠铁是由氧化铁水合物直接键合到蔗糖分子上，再以2∶1（铁原子∶葡萄糖分子）的比例螯合葡萄糖分子而形成的（因化合物分子中葡萄糖和蔗糖均为多聚，故将葡萄糖酸钠铁归为多糖铁复合物）。法国Sanofi-Aventis集团于1999年研发出了新型的静脉补铁剂葡萄糖酸钠铁Ferrlecit®，2004年该补铁剂的有关专利到期，2011年，美国Watson制药公司开始销售同类葡萄糖酸钠铁静脉补铁剂，商品名为 Nulecit®。葡萄糖酸钠铁用D-葡糖酸钠代替右旋糖酐作为分子外壳，所以相比右旋糖酐铁，产生过敏反应的风险显著降低[2]。

1.4 麦芽糖铁

麦芽糖铁也被称为羧基麦芽糖铁，是一种由多聚4R-((1-4)-O-α-D-吡喃葡萄糖基) -O-2R,3S,5R,6-四羟基己酸包裹多核β-FeOOH形成的高分子复合物。Galenica集团旗下的Vifor医药公司首先研发成功羧基麦芽糖铁注射液，并于2007年11月在德国上市，商品名Ferinject®，随后陆续在英国、瑞士等多个国家进行销售。麦芽糖铁的性质稳定，水溶性好，毒副作用小，临床上主要用于治疗产后、子宫出血、血液透析患者以及炎性肠炎的缺铁性贫血[3]。

1.5 多聚糖超顺磁氧化铁纳米粒

多聚糖超顺磁氧化铁纳米粒是由多聚葡萄糖山梨醇羧甲基醚包裹的超顺磁氧化铁胶体颗粒，由美国AMAG制药公司研发，2009年6月获得美国食品药品监督管理局（FDA）批准上市，商品名Feraheme®，适应症为成人慢性肾脏病（CKD）患者的缺铁性贫血。

1.6 异麦芽糖酐铁1000

异麦芽糖酐铁1000是三价氢氧化铁（Ⅲ）和异麦芽糖酐1000组成的复合物，化学名为低聚糖氢氧化铁复合物。丹麦Pharmacosmos公司研发的异麦芽糖酐铁1000注射液于2009年12月21日在丹麦批准上市，后陆续在欧盟22个国家上市销售，商品名为Monofer®。异麦芽糖酐铁1000的疗效与右旋糖酐铁相当，远好于葡萄糖酸铁或蔗糖铁，过敏反应的可能性更低，游离铁含量远低于其他的静脉铁剂，安全性更好。

1.7 壳聚糖铁

壳聚糖是迄今发现的唯一的天然碱性多糖，由甲壳素脱乙酰基后得到，可能有较好的生物利用度，有望成为一种治疗缺铁性贫血的新型口服补铁剂。党真[4]将壳聚糖与FeCl3制成复合膜，模拟生物矿化过程，合成了壳聚糖铁并进行了相关研究，结果表明，壳聚糖和铁形成了稳定的配合物，壳聚糖铁中的铁核是β-FeOOH核，含铁量为28.56 %。

1.8 植物多糖铁

近年来，国内的研究者们利用我国丰富的物产资源，开展了植物多糖铁复合物的研究。植物多糖铁复合物中的植物多糖多提取自一些中药或常见的食材，包括黄芪、当归、大枣、玉米、大豆等。植物多糖铁复合物具有水溶性、无胃肠道刺激、易吸收、无毒性、无铁味、定向十二指肠吸收等优点，符合理想的口服补铁剂的国际标准。

史秋兰等人[5]以黄芪多糖和氯化铁为原料，在弱碱性条件下合成了黄芪多糖铁（Ⅲ）复合物，并进行了相关研究。结果表明，所合成的黄芪多糖铁（Ⅲ）复合物具有稳定的铁含量和一定的抗氧化活性，有望开发成一种新型多糖型补铁剂。

赵燕等人[6]从当归中提取粗多糖，并与三氯化铁反应，合成了当归多糖铁配合物。红外光谱图分析表明，当归多糖与三价铁离子成功配位，形成了当归多糖铁络合物。当归多糖铁为褐棕色粉末，易溶于水，水溶液呈中性，不含游离的三价铁离子，铁离子含量为16.5%。

吴瑞红等人[7]采用水提醇沉法从大枣中提取大枣多糖，再用氯化铁法制备了大枣多糖铁。研究表明，大枣多糖中的羟基参与了与铁的络合反应，pH值为9.0时，产品的含铁量最高达20.73%。

邓晓磊等人[8]以玉米多糖和氯化铁为主要原料，采用滴加碱液的方法制备了玉米多糖铁，玉米多糖铁的铁含量达40%左右。高文宏等人[9]制备了水溶性大豆多糖铁配合物，紫外-可见光谱与红外光谱分析结果显示，水溶性大豆多糖与三价铁离子配合成了大豆多糖铁；通过工艺优化，大豆多糖铁（Ⅲ）配合物的含铁量可达30.65%。

2 多糖铁复合物的结构分析和含铁量的测定

2.1 多糖铁复合物的结构分析

不同的多糖铁复合物在理化性质（相对分子质量、稳定性）、生物化学性质（降解动力学、安全性、剂量）方面各不相同，但却拥有相似的结构，即多聚的铁核位于分子中心，多糖分子通过共价键与铁核紧密相连，并包绕着铁核形成配体层，最外层则为多糖胶体外壳，外壳与配体层之间为空腔结构。

国内外科研人员采用多种方法研究和分析多糖铁复合物的结构特性，包括红外光谱（IR）、X射线衍射（XRD）、拓展X射线吸收精细结构分析（EXAFS）、穆斯堡尔能谱（Mössbauer Spectroscopy）、电子顺磁共振波谱（ESR）、电喷雾质谱（ESI）、凝胶过滤色谱分析（GFC）热重分析（TG）及差示扫描量热分析（DSC）、透射电镜（TEM）、原子力显微镜（AFM）等。

Emma M. Coe等人[10]采用穆斯堡尔谱学和X射线粉末衍射法，对右旋糖酐铁络合物进行了研究。研究结果表明，右旋糖酐铁的铁核与β-FeOOH相似甚至完全一样。Oshtrakh M I等人[11]用穆斯堡尔谱研究了右旋糖酐铁复合物和储铁蛋白中铁的磁性、超顺磁性和顺磁性，研究结果表明，右旋糖酐铁铁核的磁性和储铁蛋白十分相似。Ekasith Somsook等人[12]采用X射线衍射（XRD）分析，测定了右旋糖酐、大米淀粉、蔗糖3种铁复合物的晶体结构，并与氧化铁进行了对比，结果表明，3种多糖铁复合物的图谱与氧化铁十分相似。

London E[13]通过凝胶过滤分析法、电子显微照相、X射线衍射和晶体学研究提出，不同分子量的右旋糖酐铁具有不同的分子式，当分子量稍低于105 kDa时，分子式为(FeO·OH·2H2O)478(DxCOOH)9；当分子量稍高于166 kDa 时，分子式为{(FeO·OH·2H2O)478(DxCOOH)9}(DxCOOH)12，右 旋糖酐铁的分子大小约为11.5nm×7.5nm，是一种配位结构，铁核分子式为(FeO·OH·2H2O)478，直径为3.5nm，结构与β-FeOOH非常相似或完全相同。铁核外包裹着均匀的配体层，最外层的胶体外壳分子式为 DxCOOH，约1nm厚；在配体层与外壳之间，是部分填充的9.5nm×5.5nm空腔结构。其结构示意图如图1所示。

Füetterer S等人[14]通过电子衍射（ED）及X射线粉末衍射（XRPD）研究发现，蔗糖铁分子由蔗糖环绕铁核形成，分子尺寸远小于10nm，铁核结构为γ-FeOOH。葡萄糖酸钠铁的相对分子质量为289000～440000，化合物晶体直径小于10nm。羧基麦芽糖铁的相对分子质量为150000左右，分子尺寸10nm，铁核为β-FeOOH。经验分子式为[FeOx(OH)y(H2O)z]n[{(C6H10O5)m(C6H12O7) }l]k，n≈103，m≈8，l≈11，k≈4。多聚糖超顺磁氧化铁纳米粒是由多聚葡萄糖山梨醇羧甲基醚包裹的超顺磁氧化铁胶体颗粒，直径约17～31nm，相对分子质量750000左右，铁核为Fe3O4，呈尖晶石结构。与传统的球状多糖铁结构不同，异麦芽糖酐铁1000为矩阵构型，相对分子质量约为1000的线性异麦芽糖酐紧密包裹在氢氧化铁核外，异麦芽糖酐铁1000的相对分子质量约为150000，分子小于为10nm，分子核心结构与β-FeOOH一致。

陈志祥[15]对当归多糖铁复合物的理化性质和分子结构进行了研究。通过透射电镜（TEM）观测和红外光谱（IR）、多晶X射线衍射（XRD）、电子顺磁共振波谱（ESR）等光谱特征分析，陈志祥首次提出当归多糖铁复合物可能为球状胶体3层颗粒结构，即最内层中心为ferrihydrite聚合铁核，中间层为当归多糖链(ASP)32，稳定地螯合在聚合铁核中心，形成铁核分子，最外层为亲水性的鞘状当归多糖链(ASP)12，包绕于铁核分子表面，最终形成了鞘状结构的当归多糖铁复合物。

2.2 多糖铁复合物含铁量的测定

目前用于检测多糖铁复合物中铁含量的常用方法主要有邻菲啰啉紫外分光光度法、置换碘量法、原子吸收光谱法、高效液相色谱法、磺基水杨酸分光光度法、等离子发射光谱法等。其中，邻菲啰啉分光光度法和置换碘量法的应用最多，具有准确性及精密度高、回收率高、重现性好等优点。

3 多糖铁复合物的合成方法

多糖铁复合物的合成方法，主要有氯化铁共热合成法、硫酸铁铵法、模拟生物矿化法等。

3.1 氯化铁共热合成法

氯化铁共热合成法是最早用于合成右旋糖酐铁复合物的方法，多用于制备植物多糖铁。氯化铁共热合成法存在一定的缺点，如分子量分布较宽，分布系数易超标，易引起过敏反应；二次精制过程消耗的乙醇量大，成本高，且存在安全隐患等。为此，研究人员对生产环节进行了改进[16]。

魏微等人[17]发明了一种右旋糖酐铁的制备方法。以毛壳菌属、青霉菌属或里氏木霉菌属为来源的右旋糖酐酶作为催化剂处理高分子右旋糖酐，可获得分子量分布集中且结构单一的右旋糖酐，并作为后期反应的底物。活化过程采用碱化与氧化组合的方式，可使右旋糖酐上的活性羟基位点得到充分释放，氢氧化铁与右旋糖酐的络合度明显提高，络合稳定性显著改善，铁含量得以明显提高。使用便于工业化生产的超滤膜组件纯化右旋糖酐铁，分离纯化方法更简便，且环境友好，产品纯度高。

王宝琴等人[18]在络合反应阶段，加入适量的柠檬酸、草酸、苹果酸等作为强化络合剂，右旋糖酐铁复合物的形成速度快，络合物的稳定性高。万印华等人[19]采用纳滤技术替代乙醇精制工艺，有效除去了络合物水溶液中存在的无机盐，精制的同时实现了除盐和浓缩。

3.2 硫酸铁铵法

先用乙酸溶液溶解多糖，配置成一定浓度的多糖乙酸溶液，按对应浓度将硫酸铁铵配置成溶液，并调节至合适pH；然后边搅拌边将硫酸铁铵溶液缓慢加入到多糖乙酸溶液中，络合反应3～5h即得到溶胶溶液。多糖铁复合物以凝胶状沉淀析出，完全后，离心洗涤至无Fe3＋检出，干燥即得到多糖铁复合物产品。

3.3 模拟生物矿化法

先配制一定浓度的多糖乙酸溶液，再加入Fe-Cl3·6H2O 晶体，超声使其溶解；然后将所得溶液均匀涂覆于干净的玻璃板上，置于烘箱烘干；按一定的浓度配制碱液，并将制作好的膜置于碱液中静置数天后取出，用无水乙醇和丙酮洗涤干燥，即得到多糖铁复合物晶体。

模拟生物矿化法所得的多糖铁复合物产品为纳米晶体状，优点是反应条件温和，缺点是制备时间长，对原料多糖的纯度具有较高的要求[20-21]。

4 多糖铁复合物的应用

4.1 多糖铁复合物在动物中的应用

多糖铁复合物在仔猪、犊牛及肉仔鸡等动物补铁方面的研究已有诸多报道，其中，右旋糖酐铁已广泛应用于防治仔猪的缺铁性贫血，并取得了显著的疗效。

李寿林等人[22]在仔猪出生后3d，每日注射1mL右旋糖酐铁，直至54d龄，并观测实验组（注射右旋糖酐铁组）仔猪与对照组（未注射组）仔猪的差异。结果显示，实验组仔猪的血红蛋白含量始终高于临界水平，而对照组仔猪均处于贫血状态。实验组的仔猪育成率为97.1%，远高于对照组的82.1%；实验组仔猪的平均增重较对照组高2.82kg。

杨文刚等人[23]给新生犊牛进行肌肉注射右旋糖酐铁注射液，并观测了右旋糖酐铁对犊牛生长发育的影响。结果显示，实验组（注射右旋糖酐铁注射液）犊牛血液中的血红蛋白含量和日增重，均明显高于对照组（未注射组）。注射右旋糖酐铁注射液能够有效提高犊牛的免疫力，促进健康生长发育。

安同伟等人[24]研究了蔗糖铁对哺乳仔猪生长发育的影响。研究结果显示，在母猪日粮中添加蔗糖铁，可以显著提高母猪乳汁中的铁含量，进而在一定程度上避免新生仔猪出现缺铁性贫血，有效提高仔猪的抗病能力，降低腹泻率和死亡率。

王吉才等人[25]分别在肉仔鸡饲粮中添加壳聚糖铁和硫酸亚铁，研究补铁剂对肉仔鸡的血液理化指标的影响。结果表明，壳聚糖铁组和硫酸亚铁组仔鸡的血液理化指标和抗氧化作用均得到明显改善，且壳聚糖铁组的改善效果优于硫酸亚铁组。

安同伟等人[26]给初生仔猪分别灌服黄芪多糖铁、硫酸亚铁和右旋糖酐铁，研究黄芪多糖铁对仔猪生产发育的影响。结果显示，黄芪多糖铁能够显著提高仔猪血液中的血红蛋白水平，有效改善仔猪断奶后的缺铁性贫血现象。

吴建军等人[27]发现，当归多糖铁复合物对大鼠缺铁性贫血的治疗作用明显，能够改善缺铁性贫血模型大鼠的器官免疫功能及抗氧化防御系统功能。

4.2 多糖铁复合物的临床应用

目前在临床上，多糖铁复合物主要用于治疗肾透析患者贫血、缺铁性贫血、老年、儿童及孕妇等特殊人群的缺铁性贫血。

杜江洋等人[28]将642肾性贫血例患者分为试验组354例，对照组288 例，分别给予多糖复合物（力蜚能或红源达）和其他口服铁剂治疗。研究表明，与硫酸亚铁/琥珀酸亚铁相比，多糖铁复合物治疗肾性贫血的临床有效性、显效性更好，发生不良事件的情况更少。

林晓媛[29]发现，多糖铁复合物可以有效提高患儿的血红蛋白、红细胞等指标，且不良反应较少。胡继英[30]证实多糖铁胶囊对妊娠期贫血孕妇的临床疗效极佳，能够升高患者的多项血液学指标水平，降低不良妊娠率，效果明显好于复方硫酸亚铁颗粒。

迟红[31]研究了右旋糖酐铁口服液对小儿缺铁性贫血的治疗效果，结果显示，实验组患儿（服用右旋糖酐铁口服液）和对照组患儿（服用硫酸亚铁口服液）的血红蛋白、平均红细胞血红蛋白浓度以及平均红细胞容积水平，较治疗前均有明显改善，且实验组的改善效果更优，不良反应发生率更低。

魏惠波[32]观察到，蔗糖铁注射液对血液透析病人的贫血具有良好的治疗效果，能有效改善患者的红细胞、血红蛋白、红细胞压积，缓解贫血症状。

游光耀[33]发现，羧基麦芽糖铁静脉制剂可显著提高炎症性肠病患者血红蛋白和红细胞的平均体积水平，耐受性好，不易引起不良反应，吸收率高，为口服补铁剂不耐受患者提供了一种新的选择。

5 多糖铁复合物补铁剂的市场现状

目前，口服多糖铁制剂有美国Kremers Urban Pharmaceuticals公司生产的力蜚能多糖铁复合物胶囊，国内主要是上海医药集团青岛国风药业股份有限公司生产的多糖铁复合物胶囊红源达。可肠胃外给药的多糖铁复合物包括右旋糖酐铁、葡萄糖酸钠铁、蔗糖铁、羧基麦芽糖铁、多聚糖超顺磁氧化铁纳米粒、异麦芽糖酐铁1000等[34]。

丹麦Pharmacosmos公司生产的商品名为科莫非的右旋糖酐铁注射液已应用在临床治疗上。口服右旋糖酐铁补铁剂主要有辽宁味邦生物制药有限公司生产的富红雪右旋糖酐铁片、康臣药业（内蒙古）有限责任公司生产的达因右旋糖酐铁口服液等。广西化工研究院有限公司研发生产的兽药右旋糖酐铁注射液三晶牲血素，则广泛应用于畜牧业。

蔗糖铁注射液产品主要有瑞士（Vifor）国际公司生产的维乐福，南京恒生制药有限公司生产的森铁能、成都天台山制药有限公司生产的铁泰和山西普德药业有限公司生产的卫信康等。壳聚糖铁和植物多糖铁复合物尚处在研究阶段，未见产品上市。

6 展望

多糖铁复合物作为一种新型补铁剂，虽然科研人员已经开展了一系列的研究工作，但多数仍处于基础理论阶段。对多糖铁复合物的精细结构仍需进一步深入研究。目前多糖铁的产率仍较低，生产工艺的影响因素复杂，仍需要进行深入的探索和优化。多糖铁复合物的药效和临床安全性等也有待进一步的实验观察。虽然多糖铁复合物作为补铁剂，已在治疗动物贫血和临床上有一定的应用研究，但与传统补铁剂相比，其价格较为昂贵，仍然需要进行大量的研究以降低成本。基于上述原因，对多糖铁复合物的理论和应用研究，仍需要进行不懈的探索与努力。