帕金森病合并高血压病患者认知功能障碍进展及其与皮层下微结构损害的关系研究

寻卫权 王库良 阳洪 卢韬

帕金森病(Parkinson's disease,PD)是常见的神经退行性疾病之一［1］。PD 患者合并高血压病(High blood pressure,HBP)的比例高达30%［2］,高于同龄健康人群［3］,在帕金森病痴呆 (Parkinson's disease dementia,PDD)患者中更是高达47.1%［4］。已有研究发现HBP是PD 患者运动和认知功能进展的危险因素,但具体机制未明［5,6］。临床上对HBP 对PD 患者的影响未十分重视,仅分别针对两类疾病单独治疗［6］,未能改善HBP 对PD 预后的影响。因此,阐明PD-HBP 患者认知障碍进展的病理机制,可为PD 进展的防治策略提供新的研究思路,对改善患者预后、提高患者生活质量和减轻社会负担具有重要意义［6,7］。本研究拟建立PD 患者的研究队列,结合影像-认知功能量表动态分析PDHBP 患者认知障碍进展与皮层下微结构损害的关系。

1 资料与方法

1.1一般资料 纳入2021 年1～6 月就诊于本院神经内科的门诊或住院的40 例PD 患者为研究对象,剔除因未进行MRI 扫描或扫描影像质量差患者3 例,最终37 例患者纳入研究,根据是否合并HBP 分为PD-HBP组(11 例)及PD-NHBP 组(26 例)。纳入标准：①所有患者均符合英国脑库1988 年提出的原发性PD 诊断标准；②年龄45～80 岁,性别不限；③右利手。排除标准：①继发性帕金森综合征；②帕金森叠加综合征；③有精神分裂症或者抑郁史；④存在严重心肝肾功能不全的患者；⑤既往有脑深部刺激术或伽马刀治疗史的原发性PD 患者；⑥由于各种原因无法配合完成磁共振检查患者。本研究所有患者均在详细告知实验目的、实验内容、实验过程以及相关风险后的情况下自愿参加本研究,并签署知情同意书。

1.2方法

1.2.1临床资料收集 在患者知情的情况下收集其一般资料与临床特征,如姓名、年龄、性别、民族、受教育程度、起病时间、高血压病史、糖尿病病史、卒中史、吸烟史、病程时长及认知功能评分等信息。

1.2.2认知功能评估 在基线时及入组后第12 个月,由临床神经心理专科医师使用简易智力状态检查量表(Mini-mental State Examination,MMSE)和蒙特利尔认知评估量表(Montreal Cognitive Assessment,MoCA)进行整体认知功能的评估,在随访1 年时出现认知功能障碍下降则定义为认知障碍进展。

1.2.3MRI 扫描和分析 对纳入的所有患者基线时利用MRI 获取影像资料数据。其扫描参数如下：重复时间(TR)=2000 ms,回波时间(TE)=18 ms,翻转角=12,层数=160,层厚=1.0 mm,矩阵大小=230×207。弥散峰度成像(DKI)参数如下：TR=2974 ms,TE=89.42 ms,翻转角=90,层数=66,层厚=2.0 mm,矩阵大小=212×333,视野=224×224,b=0、1000、2000 s/mm2,方向数=64(b=1000 s/mm2)、64(b=1000 s/mm2)。由两位放射科主治级别以上医师对所有受试者的扫描图形进行评定,剔除不合格图像(头动、金属伪影),进行血管周围间隙扩大(enlarge perivascular spaces,EPVS)的影像学评估。符合以下表现即确定为EPVS：MRI 图像上信号强度稍高于脑脊液或与接近脑脊液信号,边界清晰,与穿通血管的走行一致；无占位效应；根据成像层面不同呈椭圆形、圆形或线形；增强无强化。根据EPVS 的定义标记脑内各EPVS 的部位。获得的多序列脑图谱的掩模,对不同部位的EPVS 进行定位。对全脑EPVS 数目和体积大小进行分析。使用FSL(v6.0.1)对DKI 原始数据进行包括头动校正、涡流校正的预处理,使用Diffusion Kurtosis Estimator 分析预处理后的数据得到轴向峰度(axial kurtosis,AK)、径向峰度(radial kurtosis,RK)、平均峰度(mean kurtosis,MK)、峰度部分各向异性(kurtosis fractional anisotropy,Kfa)及轴向弥散(axial diffusion,AD)、径向弥散(radial diffusion,RD)、部分各向异性(fractional anisotropy,FA)和平均弥散(mean diffusion,MD)图像。两位神经内科医师在DKI 图像上手动勾画对尾状核、壳核、苍白球和黑质的掩模；当存在分歧的时候两者协商解决。使用上述勾画的掩模提取双侧尾状核、壳核、苍白球和黑质的AK、RK、MK、Kfa、AD、RD、FA、MD 值。

1.3统计学方法 采用SPSS23.0 统计学软件进行统计分析。计量资料以均数±标准差()表示,采用t 检验；不服从正态分布的计量资料以［M(P25,P75)］表示,采用秩和检验；计数资料以率(%)表示,采用χ2检验。P＜0.05 表示差异具有统计学意义。

2 结果

2.1两组一般资料与临床特征比较 两组年龄、男性占比、教育程度、病程、基线时MMSE 与MoCA 评分、随访1 年后MMSE 评分及合并高血脂、糖尿病、卒中/短暂性脑缺血发作(TIA)史、心脏病史、吸烟史占比比较,差异无统计学差异(P＞0.05)。随访1 年后,PDHBP 组患者MoCA 评分低于PD-NHBP 组,差异有统计学意义(P＜0.05)。见表1。

表1 两组一般资料与临床特征比较［ ,n(%),M(P25,P75)］

表1 两组一般资料与临床特征比较［ ,n(%),M(P25,P75)］

注：与PD-NHBP 组比较,aP＜0.05

2.2两组EPVS 特征比较 两组患者EPVS 的MRI 表现见图1。PD-HBP 组患者全脑的中位EPVS 数量多于PD-NHBP 组,直径大于PD-NHBP 组,差异具有统计学意义(P＜0.05)。两组患者皮层下白质的中位EPVS 数量比较差异无统计学意义(P＞0.05)；PD-HBP 组患者基底节区和中脑的中位EPVS 数量多于PD-NHBP 组,差异具有统计学意义(P＜0.05)。见表2。

表2 两组EPVS 特征比较［M(P25,P75),］

表2 两组EPVS 特征比较［M(P25,P75),］

注：与PD-NHBP 组比较,aP＜0.05

图1 两组患者EPVS 的MRI 表现

2.3两组患者基底节和中脑微结构比较 两组患者基底节和中脑微结构的DKI 图像见图2。两组患者双侧黑质、壳核、苍白球和尾状核的AK、RK、Kfa、AD、RD、FA 和MD 值比较差异无统计学意义(P＞0.05)。见图2。PD-HBP 组双侧黑质、壳核、苍白球、尾状核的MK 值均高于PD-NHBP 组,差异具有统计学意义(P＜0.05)。见图3。

图2 两组患者基底节和中脑微结构的DKI 图像

图3 两组患者基底节和中脑微结构的MK 值注：与PD-NHBP 组比较,aP＜0.05

3 讨论

本研究通过对PD 患者有无合并HBP 进行分析,发现两组年龄、男性占比、教育程度、病程、基线时MMSE 与MoCA 评分、随访1 年后MMSE 评分及合并高血脂、糖尿病、卒中/TIA 史、心脏病史、吸烟史占比比较,差异无统计学差异(P＞0.05)。随访1 年后,PD-HBP 组患者MoCA 评分低于PD-NHBP 组,差异有统计学意义(P＜0.05)。通过对两组EPVS 的数量和大小进行统计发现,PD-HBP 组患者全脑的中位EPVS 数量多于PD-NHBP 组,直径大于PD-NHBP 组,差异具有统计学意义(P＜0.05)。PD-HBP 组患者基底节区和中脑的中位EPVS 数量多于PD-NHBP 组,差异具有统计学意义(P＜0.05)。进一步使用DKI 磁共振扫描分析发现：PD-HBP 组双侧黑质、壳核、苍白球、尾状核的MK 值高于PD-NHBP 组,差异具有统计学意义(P＜0.05)。提示上述脑区(双侧黑质、壳核、苍白球、尾状核)微结构损害更严重。

与PD-NHBP 组相比,在基线时PD-HBP 组患者脑内特别是中脑和基底节区EPVS 的数量更多、体积更大。EPVS 作为脑小血管病重要的亚型之一,是其他脑小血管病的MRI 标记［8-11］,同时也是脑类淋巴系统功能障碍的影像标记［12-15］,与血管性认知障碍［11］和神经变性疾病如阿尔茨海默病认知障碍［12］均密切相关,且其扩大程度与疾病严重程度相关［12］。本研究中结果发现基线时PD-HBP 组中MMSE 与MoCA 评分评分虽与PD-NHBP 组相比无差异,但存在双侧黑质、壳核、苍白球更严重的微结构损害。随访1 年后PD-HBP 组患者的MoCA 评分更低。有研究进一步对PD-HBP 患者的EPVS 和认知功能做了相关性分析,结果提示EPVS 直径与PD-HBP 患者基线时MoCA 评分、画钟试验呈负相关(r=-0.808,r=-0.605,P＜0.05),推测主要是HBP 作为基底节区EPVS 最主要的血管危险因素［10］,而基底节区的EPVS 引起皮层-基底节区的传出特别是执行功能相关神经纤维,从而导致认知障碍的进展［16-20］。

本研究存在一些不足：首先是样本量相对较小,未来的研究需进一步扩大研究样本量；其次是未能对其具体机制进一步阐述。本研究发现合并HBP 的PD患者表现出比无合并HBP 患者更明显的微结构损害,反映在疾病早期即存在亚临床脑损害,尤其是基底节、海马、纹状体,可能参与PD 合并HBP 认知障碍进展的病理生理机制。