围产期疼痛-产后抑郁的共病研究及进展*

胡 丽， 汪晨扬， 冯小静， 伍 静

华中科技大学同济医学院附属协和医院麻醉科，武汉 430022

产后抑郁(postpartum depression，PPD)是孕产妇常见的精神综合征，包括精神、心理、身体方面的障碍，严重者有自杀倾向。除了孕产妇的不良预后，新生儿亦可能出现发育迟缓甚至可能在认知发展、社会情感发展和行为方面发生障碍[1]。

尽管已有大量研究显示，慢性疼痛与抑郁存在高共病性和双向调节关系，但围产期疼痛与PPD的关系最近几年才引起人们的关注，有效的围产期疼痛管理有可能为PPD的防治工作带来新的曙光。为此，本文从疼痛-抑郁共病角度，讨论围产期疼痛与PPD发生发展的共病关系以及分娩镇痛对PPD可能的积极作用，以期从围产期疼痛管理角度为PPD的防治工作提供新思路。

1 临床现状

1.1 PPD的临床现状

一般认为，PPD的高危期为产后6个月，但研究表明，27%的PPD女性在怀孕前，33%的PPD在怀孕期间就已经出现了症状[2-3]。可见，PPD的发病可能从孕前、整个孕期一直持续到产后数月，因而“围产期抑郁症”的概念可能更加准确。PPD常见危险因素包括既往有抑郁症史、长期生活压力、社会经济地位低、缺少伴侣及社会支持等[4]。PPD的发病率报道不一，在高收入国家为6.9%～12.9%，一些低收入或中等收入国家为20%以上[5]。早期筛查和诊断是尽早开展治疗的前提。目前认为PPD的患病情况被临床低估，主要原因包括筛查体系不完善；与精神疾病相关的耻辱感阻碍PPD孕产妇寻求专业咨询和治疗；国家、种族和教育程度上的差异也可能会进一步限制其获得有效诊治的机会。

1.2 围产期疼痛及分娩镇痛的临床现状

围产期疼痛的产生机制复杂，分娩期和产褥期的疼痛特点不同。分娩期间的疼痛主要来自子宫平滑肌痉挛性收缩和宫颈扩张、盆底组织扩张、胎儿对母体的物理刺激。分娩后，产褥期的疼痛包括会阴部发生的从皮肤、黏膜的撕裂到伤及肛门、直肠的裂伤乃至会阴侧切缝合等不同程度的伤口痛，还包括产后子宫复旧发生的收缩以及母乳喂养期间释放的内源性催产素刺激子宫收缩所致的内脏痛[6]。剧烈疼痛可能使产妇产生紧张、焦虑和恐惧情绪，激活机体交感神经系统，使血中肾上腺皮质激素、儿茶酚胺水平增高。围产期疼痛的强度与产妇产后抑郁情绪存在一定关联。

疼痛作为一种不愉快的身体感受和情感体验，对产妇的生理、心理均会产生一定影响，严重情况下还会影响胎儿/新生儿的健康，因此实施分娩镇痛非常必要。目前我国分娩镇痛普及率在30%左右，较2018年全国平均不足10%已有较大提升，但地区差异仍然巨大，与发达国家80%～90%的镇痛普及率相比，我国的分娩镇痛工作任重道远。

1.3 疼痛-抑郁共病的临床现状

疼痛和抑郁之间具有高度共病性，在非产科人群中，二者之间的共病联系已得到证实。流行病学研究表明，抑郁症患者神经病理性疼痛发病率是普通人群的6倍；而疼痛患者抑郁症的发病率是无疼痛人群的3～5倍，且随疼痛程度加剧而增加[7]。当疼痛患者同时患有抑郁症时，其疼痛程度更剧烈、预后更差、相关医疗费用也更高。近几年来，在产科人群中，疼痛严重程度也被证实与孕产妇抑郁症的发病密切相关，围产期疼痛是PPD的重要风险预测因子。Eisenach等[8]的研究表明，分娩后数小时内急性疼痛的严重程度是产后持续性疼痛和PPD的风险预测因子，而与分娩方式的相关性不显著。与产后轻度疼痛的女性相比，伴有严重的产后急性疼痛的女性发生持续性疼痛的风险增加2.5倍，患PPD的风险增加3.0倍。Lim等[9]的一项研究表明，产前、产时和产后所有时间点的疼痛均能独立预测产后6周的抑郁评分，且分娩和产后急性疼痛可进一步预测产后3个月的抑郁评分。因此，应重视疼痛与抑郁的相互作用，从疼痛管理的角度出发，降低PPD的发生率。

2 围产期疼痛与产后抑郁的潜在共病机制

尽管围产期疼痛-PPD的高度共病性已被大量临床研究证实，其共病机制研究尚刚刚起步，仍不明确，但目前已知的有关慢性疼痛-抑郁的共病机制研究可为围产期疼痛-PPD的共病机制研究提供方向和启示。

2.1 慢性疼痛-抑郁的共病机制

2.1.1 心理疼痛与生理疼痛的脑区存在重叠 大脑中涉及心理疼痛的脑区与生理疼痛网络存在部分重叠，正确识别脑区之间的关联有助于探索有针对性的干预措施。中脑多巴胺回路是痛觉感知、疼痛相关焦虑及抑郁的重要调节部位，其中皮质边缘系统中投射到不同靶区的腹侧被盖区多巴胺能神经元放电频率表现出异质性，在调节抑郁和慢性疼痛不同行为间起着重要作用[10-11]。有研究用动物模型证实了前额叶皮层和伏隔核是抑郁和疼痛共病调节网络中的重要脑区[12-13]。杏仁核和中缝背核也参与到疼痛和抑郁的调节中。Zhou等[14]研究发现持续疼痛可通过“杏仁核的5-羟色胺(5-HT)能神经元-中央杏仁核的生长抑素能神经元-外侧缰核的谷氨酸能神经环路”诱发抑郁症状，导致抑郁的发生[15]。而该通路的激活，可显著改善疼痛及抑郁样行为，为疼痛及抑郁的相关治疗提供了方向。

2.1.2 下丘脑-垂体-肾上腺轴 下丘脑-垂体-肾上腺轴(hypothalamic-pituitary-adrenal axis，HPA轴)是应激相关的重要内分泌轴。HPA轴的作用包括整合疼痛、记忆及情绪体验。研究发现下丘脑的室旁核接受来自海马、杏仁核的投射，也接受延髓头端腹外侧核团的5-HT能神经元与背外侧脑桥被盖的去甲肾上腺素(NE)能神经元的投射，促肾上腺皮质激素释放激素受到上述结构的调控。同时糖皮质激素在反馈回HPA轴的同时也反馈回到海马、杏仁核、延髓头端腹外侧核团等结构。慢性疼痛作为一种持续的压力源，导致机体长期处于应激状态，血糖的升高导致糖皮质激素受体的脱敏，从而中断了其对HPA轴的负反馈调节，引起HPA轴的适应不良[16]。抑郁或慢性疼痛对HPA轴的影响，都可能通过HPA轴反馈回与两者相关的系统，进而导致抑郁或慢性疼痛的相互促进。

2.1.3 炎症因子 在神经病理性疼痛和抑郁的共病中炎症因子发挥了重要作用。谢泽敏等[17]通过建立小鼠保留性坐骨神经损伤模型证实了神经病理性疼痛致抑郁大鼠海马促炎细胞因子IL-6、TNF-α含量升高，且与抑郁严重程度呈负相关。在神经病理性疼痛的患者和抑郁症患者外周血中也发现了IL-6、TNF-α、IL-1β水平的升高，炎症因子可能通过小胶质细胞活化、色氨酸-海马吲哚胺2，3-双氧化酶1途径的激活、谷氨酸盐受体途径、γ氨基丁酸能神经元去抑制作用、HPA轴的激活来参与神经病理性疼痛和抑郁症的共病[18]。

2.1.4 心理社会因素 疼痛相关认知(例如灾难化认知)以及其他与疼痛相关的信念(例如对残疾和医学治愈的信念)在疼痛和抑郁之间的关联中可能起到中介作用[19]。消极的心理可能会加重二者的病情严重程度，因而，在对症治疗的同时不能忽视心理上的抚慰。

2.2 围产期疼痛-PPD的共病机制

2.2.1 HPA轴异常 围产期女性内分泌系统发生着显著变化，可能与PPD的发病有关。围产期疼痛是分娩过程中的重要应激源，HPA轴在应激反应以及许多神经精神疾病中起调节作用，作为一种重要的神经内分泌适应机制，对应激的低反应性可能降低产后不良行为的易感性；而PPD孕产妇对应激有更高的皮质醇反应，提示应激反应过强或者未能及时终止可能参与了PPD的发生发展[20]。

2.2.2 免疫炎症机制 大多数妇女在围产期都会经历一定程度的疼痛、焦虑、压力等不良情绪，继而刺激促炎细胞因子的分泌。细胞因子-糖皮质激素反馈回路的提出为研究二者在PPD发生机制中的作用提供了基石。Corwin等[21]研究表明炎症反应和HPA轴之间相互作用的改变会影响PPD发生的风险；产后一定时间内的免疫炎症反应并非由单个细胞因子介导，促炎细胞因子和抗炎细胞因子的平衡可能发挥主要作用。

2.2.3 心理社会因素 对围产期疼痛的焦虑和恐惧是PPD的常见高危因素，可能与“灾难化”的心理机制有关。分娩过程中，高度敏感的女性可能会将疼痛和其他身体感觉灾难化，放大生理效应，导致产妇预期和实际经历的疼痛都更加强烈，而抑郁程度与最大分娩疼痛预期有显著关系[22-23]。抑郁症的存在增加了慢性疼痛患者的病耻感，使其不太可能积极寻求疼痛治疗，这可能导致疼痛持续时间更长、强度更大，进而加重他们的抑郁[24]。

2.2.4 遗传因素 有研究从单核苷酸多态性的角度探索了PPD与遗传因素间的可能联系，通过比较确诊的PPD患者与非妊娠人群疼痛或抑郁相关的候选基因的差异，结果发现rs4633与产后6周的持续疼痛有关，rs11135349和rs7548151与分娩过程中经历的最大疼痛评分相关，表明遗传变异可能是其中的一个因素[25]。

3 从疼痛-抑郁共病角度探索产后抑郁的干预措施

3.1 预防：从围产期疼痛管理的角度

PPD常因早期识别和诊断困难而耽误早期治疗，后期治疗效果亦不理想，而且药物治疗可能对母乳等涉及母婴健康的方面产生影响，选择受限。相较于药物治疗，对高危患者采取预防性治疗可能更为重要。从可干预的角度看，疼痛是PPD众多高危因素中能够通过现有医疗手段得到有效管理的因素，故目前在产时或产后进行有效镇痛来预防性治疗PPD的发生是一种可行的方案。

硬膜外分娩镇痛是临床最常用的产时分娩疼痛管理方法之一。Ding等[26]的研究将纳入的214名计划阴道分娩的产妇分为接受硬膜外分娩镇痛组和未接受硬膜外分娩镇痛组，多因素Logistic回归分析结果表明，分娩时使用硬膜外镇痛与降低产后6周PPD风险显著相关。Liu等[27]进行的一项多中心研究，完成了对580名初产妇的2年随访，在校正混杂因素后，发现分娩时使用椎管内镇痛与产后2年抑郁风险显著降低相关。尽管已有大量的证据证实了产时有效镇痛能够降低PPD的发生风险，但目前的研究很少涉及产后疼痛管理与PPD之间的关系。有研究指出产后急慢性疼痛与PPD存在关联[8-9]，Lim等[28]指出产后6周内的疼痛改善百分比是EPDS评分的一个重要预测因子，疼痛改善程度较高的女性EPDS评分较低，但产后镇痛的应用常因母亲担心药物通过乳汁影响婴儿而受到局限。目前，椎管内镇痛在产后疼痛的治疗上也发挥了重要作用。

临床实践证明，硬膜外镇痛与较长的第二产程和阻断催产素的释放有关，从而需要增加外源性催产素的使用来刺激宫缩。而外源性催产素的使用可能会在分娩后几周起作用，以保护母亲免受PPD的影响[29]。另有研究表明接受硬膜外镇痛的产妇产后6周母乳喂养更为常见，而未采取或未坚持母乳喂养的母亲患PPD的风险更高[30]。此外硬膜外镇痛可减少分娩过程中的应激反应、降低产后早期的皮质醇浓度，进而可能降低PPD的发生率。

3.2 治疗

PPD因发病机制的复杂性和病情程度不同，常需要全面的、多学科的分级管理。对于所有患PPD的产妇，一经诊断需从其发病危险因素出发，对其进行身心多方面的干预。自我关怀、社会心理支持、锻炼、睡眠改善等措施对所有PPD产妇均适用。

3.2.1 非药物治疗 疼痛和抑郁之间的恶性循环涉及认知、行为躯体反应(即疼痛)和情绪。疼痛不仅会引起患者产生生理上的不适，而且还会影响认知、情绪等心理方面，心理治疗可在一定程度上缓解疼痛。认知行为疗法(CBT)和支持心理疗法在抑郁和疼痛治疗中均有效。前者通过帮助患者正确认识疼痛所产生的负面影响并引导患者自我调节，随后通过一些行为训练帮助患者缓解症状进而降低疼痛和抑郁对患者的影响。后者通过消除患者对于疾病的疑虑获得患者的信任，从而让患者在心理上感受到外界的支持，进而发挥患者的主观能动性以提高治疗效果[7]。一项Meta分析系统地评估了心理干预CBT和人际关系疗法(IPT)在PPD产妇的初级保健中的有效性，其结果是显著的，而且可以避免药物潜在的副作用，逐渐受到更多产妇的青睐[31]。

3.2.2 药物治疗 当PPD较严重或心理治疗效果不显著时，可能需要加用抗抑郁药物治疗。常用的治疗PPD的药物有选择性5-羟色胺再摄取抑制剂(SSRIs)、三环类抗抑郁药(TCAs)、5-HT/NE再摄取抑制剂(SNRIs)等。它们可通过增加突触间隙5-HT和NE的浓度从而发挥抗抑郁作用。抑郁的发生与中枢5-HT、NE、多巴胺等神经递质含量降低及其受体功能下降有关，而5-HT和NE在下行疼痛调节系统中起着重要作用，因此作用于5-HT、NE的抗抑郁药在抗抑郁的同时也能阻断疼痛信号的传导来治疗神经病理性疼痛。TCAs适用于慢性疼痛和神经病理痛的治疗，其中阿米替林应用最广泛，其镇痛起效浓度明显低于其抗抑郁浓度[32]。SNRIs(如文拉法辛和度洛西汀)因其抗胆碱能作用相对较小，故比TCAs类药物更有优势。SSRIs(如舍曲林、帕罗西汀、氟西汀、西酞普兰等)可在不影响去甲肾上腺素再摄取的基础上，选择性地抑制5-HT摄取，镇痛效果较三环类抗抑郁药物相对较差。抗抑郁药物因具有抗抑郁和镇痛双重药理机制，在慢性疼痛合并抑郁患者的治疗中应用前景广阔。

同时，越来越多证据表明NMDA受体拮抗剂氯胺酮在抗抑郁中也发挥重要作用，由于(S)-氯胺酮对NMDA受体的亲和力高于(R)-氯胺酮，(S)-氯胺酮(如艾司氯胺酮)也被开发为抗抑郁药[33]。艾司氯胺酮已经批准可用于难治性抑郁症，它是一种新型的具有较强镇痛作用的手性环己酮，镇痛作用在亚麻醉剂量即已出现，艾司氯胺酮在产生良好镇痛作用的同时还可改善孕产妇的产后抑郁症。顾盼等[34]选择了300例在椎管内麻醉下行剖宫产的孕产妇，探究艾司氯胺酮PCIA对产后抑郁症的影响，结果发现艾司氯胺酮组产后3 d和7 d的PPD发生率降低且程度减轻，术后不同时段的补救镇痛率也降低。

3.2.3 其它 对于重度及以上的PPD产妇，可单用SSRIs或者合并心理干预治疗；如果单独应用SSRI无反应，需考虑更换抗抑郁药物或者加大剂量；若产妇有严重的自杀倾向、精神病或抗拒治疗，可以考虑使用电痉挛疗法(ECT)[35]。ECT是精神病学中最有效的治疗方法之一，它通常被认为比标准的抗抑郁药物起效更快，并且可显著降低症状严重程度。因此其可以用于治疗严重的PPD，特别是在顽固性自杀或精神病症状的情况下[36]。

4 展望

目前关于围产期疼痛与PPD之间的作用机制缺乏系统研究。产前抑郁状态、围产期疼痛、PPD三者之间可能存在重要关联，而孕妇产前的精神状态很少被纳入研究。其次，产妇的围产期疼痛管理不仅限于药物镇痛，还有许多非药物方式，比如经皮神经电刺激、音乐疗法、Doula陪伴分娩等,在整个围产期均可发挥镇痛作用，是否对防治PPD有积极作用，还有待进一步的研究来明确。未来既需要大样本、多中心的随机对照研究，进一步明确围产期疼痛与PPD发生以及疼痛管理与降低PPD发生率间的相关机制，优化围产期疼痛管理方案，同时也需要更多PPD发生机制方面的基础研究，以探索更有靶向性的对因措施，争取从源头上最大程度地预防PPD的发生。

围产期疼痛与PPD之间共病关系的探讨可能会提高产妇及公众对围产期疼痛的重视度，进而推广普及分娩镇痛，同时也对麻醉医生提出更高要求，例如镇痛时机的选择，镇痛药物种类、剂量、给药方式和配伍的选择，镇痛与产程延长之间关系的处理，关注分娩后疼痛的管理等。