徐文秀,李 特,胡紫微,郭子宏
(1.云南省阜外心血管病医院/昆明医科大学附属心血管病医院 药剂科,云南 昆明 650102;2.广西兴安界首骨伤医院 药剂科,广西 桂林 541000)
原发性醛固酮增多症(primaryaldosteronism,PA)因肾上腺皮质自主分泌醛固酮,导致体内潴钠排钾、血容量增多、肾素-血管紧张素系统活性受抑制,从而引发继发性高血压,临床主要表现为高血压和低血钾[1]。近年来PA在新诊断高血压中的发生率超过4.0%[2,3],而在难治性高血压患者中,其患病率高达17%~23%[4,5],高血压是世界上约 54%脑卒中的发病原因[6],因此对于PA的治疗尤为重要。PA的治疗包括手术治疗和药物治疗[7],对于单侧原醛症(包括单侧肾上腺增生和醛固酮瘤)中不愿接受手术或存在手术禁忌的患者,推荐应用螺内酯或依普利酮进行药物治疗,对于特发性醛固酮增多症患者建议螺内酯为一线用药[8]。目前关于螺内酯治疗PA的总体效果缺乏统一的评价标准和量化指标且鲜有对降压药物DDDs的研究,本文通过对PA的患者进行分析拟解决三个关键问题:(1)螺内酯治疗后整体降压药物DDDs是否降低;(2)螺内酯对收缩压、舒张压分别的作用效果;(3)相对大剂量螺内酯应用于PA治疗的安全性。
分析云南省阜外心血管病医院2019年1月-2021年8月确诊为PA的患者,按照纳入与排除标准筛选116例患者进行统计学分析,其中男性35例,女性81例,年龄34~75岁,平均(54.59±10.11)岁。通过医院信息系统(hospital information system,HIS)统计患者的信息(性别、年龄、所使用的降压药及用法用量、血压、电解质、肝肾功等)填入预设的Excel表中。该研究已通过医院医学伦理委员会审批。
纳入标准:(1)确诊为PA的患者。(2)确诊为PA前后均使用降压药且具有详细用药史,确切的降压药的药品名及用法用量。(3)使用螺内酯作为主要治疗药物。(4)确诊PA且服用螺内酯后≥3个月定期复查。
排除标准:(1)确诊后行肾上腺切除手术治疗的患者。(2)未规律服药的患者。(3)未定期复查或资料不全的患者。
患者确诊为PA后调整降压药物为螺内酯(规格:20 mg×100片/瓶),根据临床情况必要时联合β-受体阻滞剂、钙离子通道阻滞剂、血管紧张素转换酶抑制剂、血管紧张素受体阻断剂、利尿剂中的一种或多种药物协同降压治疗,根据血钾及血压情况调整螺内酯剂量。采用自身前后对照研究,通过统计比较患者在确诊PA前及接受螺内酯治疗3个月左右后所使用降压药使用强度(defined daily dose system,DDDs)、血压以评价螺内酯治疗PA的有效性,监测肝肾功、电解质等指标以评价螺内酯的安全性。
1.4.1 DDDs
为统一量化不同降压药物的剂量及数量,根据药品说明书以及2022版WHOATC&DDD索引系统[9]中推荐的限定日剂量,对患者确诊PA前后降压药物的DDDs进行统计,DDDs=该药日消耗量(g或mg)/该药限定日剂量,DDDs越大则降压药使用日剂量越高[10]。
1.4.2 常规指标
对治疗前后患者的SBP、DBP、ALT、AST、血肌酐、血钾(K+)、血钠(Na+)指标进行统计。
采用配对t检验比较螺内酯治疗前后患者的SBP、DBP,结果显示,治疗3个月后患者的SBP、DBP较服用螺内酯治疗前明显降低,差异有统计学意义(P<0.05),见表1。患者收缩压和舒张压分别降低20.18 mmHg和8.51 mmHg(n=115),较治疗前明显升高。
对患者在确诊后螺内酯使用的平均日剂量进行统计学分析,治疗前患者根据临床情况选用β-受体阻滞剂、钙离子通道阻滞剂、血管紧张素转换酶抑制剂、血管紧张素受体阻断剂、利尿剂五大类常用降压药中的一种或多种药物进行降压治疗,治疗后选用以螺内酯为基础上联合以上五大类降压药中的一种或多种药物进行降压治疗,分别统计降压药物的DDDs。螺内酯使用的平均日剂量为(77.76±32.81)mg。接受螺内酯治疗后降压药DDDs较诊断前下降,有统计学差异(P<0.05),见表1。
表1 患者使用螺内酯治疗前后的血压、电解质浓度、肝肾功比较
比较螺内酯治疗前后患者的血钾、血钠浓度,结果显示,治疗后血钾升高、血钠降低、肌酐升高,差异有统计学意义(P<0.05),治疗前后患者ALT、AST差异无统计学意义,见表1。
在使用螺内酯治疗前有低钾血症(血钾≤3.49 mmol/L)的患者占21.55%,有58.62%的患者血钾浓度在3.5~4 mmol/L之间。经螺内酯治疗后血钾升高,多在4~5.5 mmol/L之间,无高钾血症发生,见表2。
表2 螺内酯治疗前后血钾浓度分布
PA是继发性高血压中最常见的类型之一[11],螺内酯作为治疗PA最常用的药物且应用剂量较大,其安全性及有效性需更加关注。
本研究显示,患者采用螺内酯治疗3个月后,SBP、DBP较服用螺内酯治疗前分别降低了20.18 mmHg和8.51 mmHg,说明螺内酯可有效降低患者血压且以降低收缩压为主。近年来国内外多项研究[12,13]同样显示,螺内酯对收缩压下降有显著效果,而舒张压下降相对不明显,从而提示螺内酯是以降低收缩压为主的药物。
联合螺内酯治疗后降压药的DDDs较前降低,说明并非是用药强度增加所导致降压效果显著,而应用螺内酯后整体药物DDDs下降。Katabami等[14]的研究中63例PA患者接受了醛固酮受体拮抗剂治疗6个月后,患者血压达标率为66.7%,血钾达标率为90.3%。谭夙雯[15]等人的研究也表明,螺内酯治疗PA效果显著。本研究收缩压和舒张压达标率分别为86.96%和78.26%,低钾血症改善率100%,说明螺内酯对PA的治疗有针对性,以上差异主要考虑与螺内酯治疗剂量相关。
对于螺内酯治疗PA最佳的每日剂量是多少尚无定论,《原发性醛固酮增多症诊断治疗的专家共识2020版》[8]指出螺内酯起始治疗剂量为20 mg/d,如血压控制不佳,可逐渐增加至最大剂量100 mg/d。本研究中螺内酯平均日剂量为(77.76±32.81)mg,Katabami等[13]的研究中螺内酯平均剂量为50 mg,Park等[16]研究的平均日剂量43 mg,而血压达标率分别为66.7%和55.6%,均低于本研究,说明较高剂量螺内酯能提高患者血压达标率。
为了使血压达标,螺内酯治疗可能需要相对较高的剂量,而随着剂量增加药品不良反应发生率升高[17]。本研究显示仅有21.55%的PA患者伴有低钾血症,因此有无低钾血症不是患者使用螺内酯的指征。患者在使用螺内酯治疗后,血钾升高、血钠降低,这主要跟螺内酯的作用机制有关,螺内酯是非选择性醛固酮受体拮抗剂,可在肾远曲小管、集合管阻断Na+-K+、Na+-H+交换,使Na+、Cl+及水的排泄增加,K+、Mg+或H+的排泄减少[18]。本文研究中未发现高钾血症,可能与患者基础血钾偏低有关,说明螺内酯对电解质影响相对安全。
治疗前后AST、ALT比较无差异,患者肌酐水平较前升高,有统计学差异,但均值在正常范围内。说明螺内酯治疗PA的安全性尚可,但用药时仍需警惕其对肾功能的影响,个别患者可能出现肌酐升高。
螺内酯由于竞争性结合醛固酮受体,在治疗PA方面有特殊疗效,能有效改善患者的血压、血钾等情况,以收缩压降低更明显。目前对于螺内酯使用剂量的对比研究较少,定期随访、密切观察降压效果和安全性将有利于今后螺内酯使用的标准化,本研究发现平均77.76 mg/日剂量的螺内酯能有效提高患者血压达标率,在今后螺内酯剂量选择时可供参考。PA患者服用较高剂量螺内酯不易发生高钾血症,但可能导致肌酐升高,用药期间需注意复查电解质和肝肾功能。