阻塞性睡眠呼吸暂停综合征应用持续气道正压通气疗效分析

张青青，徐 鸥，汤银江，周建丽，魏延涛，刘 如

(1.云南省阜外心血管病医院/昆明医科大学附属心血管病医院 呼吸与肺血管病区 心律失常病区，云南 昆明 650102；2.中国医学科学院阜外医院 冠心病病区，北京 100037)

既往研究发现，阻塞性睡眠呼吸暂停低通气综合征(obstructive sleep apnea hypopnea syndrome，OSAHS)可增加心脑血管疾病的发生率和死亡率，持续气道正压通气(continuouchixus positive airway pressure，CPAP)是OSAHS的标准治疗方法[1]。研究报道CPAP治疗可改善患者白天嗜睡等症状，改善夜间呼吸暂停低通气指数和夜间低血氧饱和度，可降低合并高血压患者的血压及脑梗死的再发生率[1-3]，改善急性心肌梗死患者的预后[4，5]。但也有报道CPAP并不能减少心脑血管事件发生的风险。多项随机对照研究(randomized controlled trial，RCT)研究表明，接受CPAP治疗的OSAHS患者的主要心血管事件并没有显著降低[6]。且由于多种因素，患者依从性较低等。因此，CPAP治疗的益处尚未在RCT中得到证实。因此，本研究采用前瞻性队列研究，观察CPAP治疗对OSAHS患者预后的影响，分析影响OSAHS发生心脑血管事件的危险因素。

1 资料与方法

1.1 研究对象

选取2019年9月-2022年2月于云南省阜外心血管病医院肺血管科住院诊断为OSAHS的422例患者，进行前瞻性队列研究。 纳入标准：(1)所有OSAHS患者满足整夜多导睡眠监测(polysomnography，PSG)证实在睡眠期间有≥5次/h的阻塞性呼吸事件；(2)诊断标准参考2017年美国睡眠医学学会成人阻塞性睡眠呼吸暂停指南[6]。排除标准：(1)因精神疾病不能配合的OSAHS患者；(2)合并严重肝肾疾病，或预期寿命少于1年的患者。本研究通过医院学术伦理委员会批准，相关研究细节已告知入选患者，并已取得患者的知情同意。

纳入研究的OSAHS患者共422例，男性288例，女性134例，平均年龄(51.96±12.46)岁，平均BMI(27.2±4.45)kg/m2。按严重程度指标呼吸暂停低通气指数(apnea hypopnea index，AHI)分为：轻度组(5≤AHI<15)、中度组(15≤AHI<30)、重度组(30≤AHI)。与轻度组OSAHS相比，中度组和重度组男性患病率更高，合并更高的BMI，临床上更易发生打鼾、嗜睡、乏力等症状，合并更高的血红蛋白、尿酸，夜间缺氧更重，并且左心房内径更高(P<0.05)，见表1。

表1 阻塞性睡眠呼吸暂停低通气综合征组间临床基线资料比较

1.2 研究方法

详细询问纳入研究的患者的病史。收集血红蛋白、胆固醇、甘油三酯、高密度脂蛋白、低密度脂蛋白、尿酸、超声心动图(左房内径、左室内径、射血分数)等指标。所有受试者进行PSG监测。

随访时间为患者出院后12个月，采用门诊与电话随访：询问主要不良心脑血管事件(major adverse cardiac and cerebrovascular events，MACCE)的发生情况并作相应记录。MACCE包括：全因死亡、心肌梗死、心衰、再发心绞痛、脑卒中、血压控制不良、呼吸衰竭。各终点事件定义参照国际现行指南及高质量临床研究。

1.3 统计学方法

2 结果

2.1 接受CPAP与未接受CPAP中重度OSAHS患者MACCE发生情况对比

截止2022年6月统计时，共有262例患者完成12个月随访，根据美国睡眠医学学会，对中重度OSAHS(AHI≥15/h)的患者建议CPAP治疗，262例患者中(AHI≥15次/h)共计239例，85例(35.56%)患者进行CPAP治疗，154(64.44%)例患者未进行CPAP治疗。CPAP治疗组与无CPAP治疗组OSAHS患者的收缩压、BMI有差异(P<0.05)。1年随访显示，2组患者的MACCE发生率无显著差异(P>0.05)，见表2。

表2 CPAP治疗组与无CPAP治疗组OSAHS比较

2.2 Kaplan-Meier 曲线分析

2.3 多因素cox回归

将年龄、性别、BMI、临床病史、实验室指标、分组(CPAP与无CPAP治疗)等变量纳入单因素COX回归，将P值<0.05的变量纳入多因素COX回归中，构建多因素COX比例风险模型。结果发现：OSAHS患者合并冠心病(HR=2.206，95%CI1.18～4.125，P=0.013)、合并心律失常(HR=2.233，95%CI1.201～4.151，P=0.011)，以及患有头痛症状(HR=2.014，95%CI1.080～3.757，

图1 Kaplan-Meier生存曲线

P=0.028)，对无的MACCE生存时间的影响具有统计学意义，为MACCE独立危险因素，见表3。

表3 多因素COX回归

2.4 ROC曲线分析OSAHS患者心脑血管事件发生的预测因素

将OSAHS患者的年龄、BMI、AHI指数、夜间最低血氧饱和度进行ROC曲线分析显示，年龄的曲线下面积为0.629(95%CI：0.549～0.709，P=0.003)。年龄是OSAHS患者主要心脑血管事件发生的预测因素。当年龄≥55岁时，预测OSAHS患者的心脑血管事件发生的敏感性为62.1%，特异性为61.8%，见图2。

图2 预测心脑血管事件发生的ROC曲线

2.5 呼吸机使用前后AHI指数、降压药物对比

262例共计90例(34.35%)患者院外坚持CPAP治疗。研究显示，CPAP治疗后OSAHS患者的AHI指数明显下降。但降压药物种类由平均1.32种减少到1.17种，组间差异不显著，可能由于随访时间太短，未达到统计学差异，见表4。

表4 CPAP治疗前后AHI指数对比

3 讨论

CPAP是OSAHS的标准治疗方法。本研究对确诊为OSAHS的患者进行前瞻性队列研究，观察CPAP治疗对OSAHS预后的影响。CPAP作为中重度OSAHS患者的重要治疗手段，理论上可以降低OSAHS患者的心脑血管事件发生风险[12]。但是目前临床研究结果仍有争议。阳性结果的临床研究如：一项纳入18项研究的meta分析显示，CPAP组与对照组相比，予以CPAP治疗可降低卒中、心源性死亡、全因死亡率(P<0 05)[8]。同时阴性结论的循证证据也不少[13-15]，一项系统回顾了8项随机对照试验共5817名参与者的结果显示[6]，CPAP治疗组与无CPAP治疗组的 MACE、心血管事件死亡率组间差异均不显著。本研究随访1年CPAP治疗并不能减少MACCE的发生。但本研究样本量仍不大，未纳入严重肺部疾病不能耐受CPAP的患者，且合并冠心病均为稳定性冠心病，存在一定入院偏倚，可能影响研究结果。未来拟进一步扩大样本量，延长随访时间，进一步论证CPAP的有效性[11]。

曾亚平[5]等的研究显示，合并OSAHS的急性冠脉综合征组的MACCEs发生率明显高于非OSAHS组(HR=1.68，95%CI，1.04～2.72，P=0.034)。本研究结果和既往研究一致，伴冠心病的OSAHS患者MACCE风险增高，差异主要来自心绞痛发作再就诊率。可能机制：OSAHS夜间低氧引起血管收缩，肾素-血管紧张素-醛固酮系统激活、血压控制不良，影响动脉粥样硬化的进展[1]。

有研究表明卵圆孔的存在与偏头痛、OSAHS等疾病相关，由于OSAHS患者长期夜间低氧导致血管收缩引起血压升高，导致头痛，OSA与PFO共存增加了血栓形成引起心脑血管事件的风险[9]。伴头痛患者MACCE风险增高，可能和潜在未明确的卵圆孔未闭等相关，有待进一步研究证实。

本研究为单中心真实世界观察性研究，存在的局限性，除了上述的样本量不大、随访时间短及入院偏倚外，院外患者长期进行CPAP治疗的依从性难以评价，可能对结果造成一定影响。

总之，较于轻度OSAHS患者，中重度OSAHS患者男性患病率更高，BMI更高。CPAP可改善OSAHS患者的AHI指数，但未减低MACCE的风险。合并冠心病、心律失常的OSAHS患者主要不良心脑血管事件发生风险高于无冠心病、心律失常的OSAHS患者。