针刺治疗急性缺血性脑卒中的时机及机制的研究进展*

何 龙 吴洪龙 李德帅 张梅奎

（1.陕西中医药大学，陕西 咸阳 712046；2.空军军医大学第一附属医院，陕西 西安 710032；3.中国人民解放军总医院远程医学中心，北京 100853）

急性缺血性脑卒中（AIS）是多种原因导致的脑组织血液供应障碍，进而引发一系列级联反应从而使脑内产生缺血缺氧性坏死并在临床上出现神经功能缺损症状的一组综合征，它是一种发病率高、致死率高、致残率高、并发症多、社会经济负担重的急性脑血管疾病，约占我国脑卒中的69.6%～70.8%[1]。目前对AIS急性期的划分目前尚不统一，通常指发病后2周以内，轻型1周内，重型1个月内[2]；AIS发病后，除常规基础治疗外，国内外指南和共识认为最有效的治疗手段是在时间窗内给予静脉溶栓和机械取栓为主的血管再通治疗以恢复脑组织血流供应。但由于公众对AIS认知度低、溶栓时间窗窄、取栓溶栓适应证严格等诸多因素导致AIS救治延迟，我国在发病3 h内到达急诊的AIS患者只有21.5%，适合溶栓治疗的仅12.6%，且得到溶栓治疗的不到3%，患者从进入急诊到接受溶栓药物治疗的间隔时间平均是116 min，比发达国家显著延长[3]。AIS是神经科领域的急症，其诊疗是一项系统工程，需要多医学部门、多医疗环节密切配合的多学科协作（MDT），才能够更好地实现对AIS的有效救治。近年的基础研究和临床研究证实，早期针刺具有延长治疗时间窗、促进血管新生改善脑内侧支循环、调节神经血管单元、治疗缺血再灌注损伤、减轻肢体功能运动障碍等作用。

1 针刺参与治疗AIS的时机

AIS属于中医学“中风”范畴，《针灸大成》提到“凡中风跌倒，卒暴昏沉，急以三棱针，刺手十二井穴”，可见对于中风病，中国古代医家建议在中风发病之初就进行针刺治疗；现代临床医学实践已然将针刺应用到AIS的急性期，基础科学研究方面也对针刺干预AIS的时机进行了相关研究。

1.1 AIS溶栓时间窗内的针刺 南京中医药大学倪光夏老师课题组研究针刺联合重组人组织型纤溶酶原激活酶（rt-PA）溶栓治疗AIS疾病模型时发现，在脑缺血2 h后先给予针刺，6 h后再给予rt-PA溶栓治疗，与单纯用溶栓组比较，针刺+溶栓组可以上调血管内皮生长因子（VEGF）、碱性成纤维细胞生长因子（bFGF）抗体和下调内皮抑素（ES）的表达促进血管新生，从而延长溶栓时间窗至 6 h[4]；课题组研究[5-6]还证实了针刺联合溶栓治疗AIS疾病动物模型，同对照组相比，可有效抑制半胱天冬氨酸水解酶（Caspases）依赖性和非Caspases依赖性凋亡信号通路下的多聚ADP核糖聚合酶1（PARP1）、凋亡诱导因子（AIF）、核酸内切酶G（Endo-G）蛋白及基因的表达，将溶栓时间窗延长至6 h；课题组既往的研究[7-9]还证实，针刺可以负向调节细胞外信号调节激酶1/2（ERK1/2）信号通路，使血脑屏障（BBB）保护性跨膜蛋白（Claudin5）、胞浆黏附蛋白（ZO-1）及细胞骨架蛋白（MAP-2）的上调，并抑制下游炎性因子基质金属蛋白酶-2（MMP-2）、基质金属蛋白酶9（MMP-9）及核转录因子-κB（NF-κB）p65的表达，从而发挥延长溶栓时间窗的作用，并可以通过抑制BBB的破坏，从而减轻脑水肿程度及溶栓后脑内出血性转化等并发症，提高溶栓效果。张黎雪等[10]在对102例发病6 h内的AIS患者溶栓后给予针刺治疗，与高压氧组比较，针刺干预组能够有效改善降低全血低切黏度、全血高切黏度、红细胞聚集指数、红细胞比容等血液流变学的临床指标，同时能通过降低肿瘤坏死因子-α（TNF-α）、白细胞介素-1β（IL-1β）来减轻AIS后炎症反应；还能抑制丙二醛（MDA），促进超氧化物歧化酶（SOD）、总抗氧化能力（TAC）表达来减轻AIS后氧化应激反应。张琦等[11]在研究了100例符合溶栓指征的AIS患者发现，溶栓后给予针刺治疗，不仅能够有效改善AIS患者的脂质过氧化水平，还能够提升脑血管储备功能（CVR）、减低脉动指数（PI）以此改善患者脑部血流状态进一步恢复脑内血液供应，脑功能恢复。

1.2 AIS溶栓时间窗外且在急性期内的针刺 大量临床研究证实针刺对中风病的各个病程阶段治疗均有疗效，目前科研工作者及临床医生对时间窗外针刺介入治疗AIS的急性期干预时机做出了许多具体的探索。周虹等[12]研究了104例AIS患者发现，与对照组相比，观察组在AIS患者生命体征平稳后即时给予针刺人中穴及十宣穴，美国国立卫生院脑卒中量表（NIHSS）评分、中国脑卒中临床神经功能缺损程度量表（NDS）评分、格拉斯昏迷量表（CGS）评分、MMP-9水平、同型半胱氨酸（Hcy）水平均低于对照组，表明针刺可有效减轻神经功能损伤、缓解昏迷程度。闫政谋等[13]在AIS患者生命体征平稳后即时给予针刺治疗，与对照组相比，可以有效提高Barthel指数（BI）评分和降低NIHSS评分，有效改善患者神经功能的缺损程度，提高患者的生活能力。王会改等[14]对AIS患者在生命体征稳定时即开始针刺治疗，1个月后，评定其BI指数评分及脑卒中患者临床神经功能缺损程度评分（1995），其结果显示针刺组与对照组比较均具有显著性差异，且超早期针刺（起病6 h内针刺）组差异更显著，进一步证明针刺干预治疗AIS效果显著，且针刺治疗宜于超早期进行。还有研究[15]表明早期卒中（12～24 h）采用针刺治疗，可促进VEGF的表达，利于颅内侧支循环的建立，并有助于大脑缺血半暗带区恢复血氧或营养供应。林秀瑶等[16]用经颅多普勒超声（TCD）观察到对AIS发病24 h内的患者进行针刺治疗，能显著改善大脑中动脉（MCA）血流状况，可以显著提高收缩期峰速（Vs）、舒张期峰速（Vd），并降低搏动指数（PI）及阻力指数（RI），对MCA血流的改善具有即刻效应，随着针刺治疗时间的推移，对血流的改善还有累积效应。李瑞雨等[17]在一项纳入了101例针刺干预治疗AIS的多中心前瞻性队列研究显示，相对于晚暴露组（发病11～14 d开始介入针刺治疗），早暴露组（发病1～3 d开始介入针刺治疗）患者发病30、60 d Rankin（mRS）评级和Fugl-Meyer Assessment（FMA）运动功能分级均较治疗前改善，且优于晚暴露组，二元logistic回归分析针刺时机与患者发病30 d残障状态、肢体运动功能障碍程度以及发病60 d残障状态独立相关，早暴露组发病30、60 d转为非残障状态的可能性增加，肢体运动功能障碍转为正常的可能性增加，针刺干预治疗AIS时机是影响患者肢体功能障碍残障状态及肢体运动功能障碍程度的独立因素，早介入针刺的疗效优于晚介入针刺。上海中医药大学龙华医院的一项回顾性队列研究[18]显示，在对AIS患者1年的随访期间，较早的针灸干预可能会对减缓运动功能障碍和抑制炎症产生更好的长期效果，在2 d之内进行针刺可能是90 d早期康复的最佳治疗时间。一项随机临床试验也证实，与常规组比较，72 h内针刺干预似乎能提前2周改善并促进 AIS神经功能恢复[19]。夏俊等[20]的研究也表明，早期针刺治疗可以提高AIS患者脑源性神经营养因子（BDNF）、神经生长因子（NGF）的表达水平，减轻神经功能损伤并促进肢体功能恢复，且入院后3 d的针刺疗效优于入院后10 d的疗效。

针刺干预AIS的相关研究是为针刺治疗AIS找准切入点和介入时机进行的有益探索，尽管各项研究对针刺参与治疗AIS的时间点以及评价标准不一而论，但综合目前国内外的指南及相关研究来看，AIS早期针刺干预是提高疗效的关键，疗效与针刺干预时间点呈正相关[21]；在患者生命体征稳定时尽早进行针刺干预可提高治愈率，降低病死率，共识亦推荐早期针刺。越早开展针刺对于医患双方越能更早获益：患者方面，针刺对AIS早期急诊救治可以改善颅内缺血脑组织血液循环、挽救缺血半暗带的神经细胞、减轻患者神经功能缺损程度、提高日常自主生活能力；在医疗方面，可以有效减缓AIS患者的病理损害过程、提高医学救治质量并缩短医学救治过程和时间。针刺在脑卒中的恢复期应用已是不争的事实，但在急性期，对于失去溶栓时间窗的患者抑或是在溶栓时间窗内不适合溶栓的患者，可择时、择机、择人、择病情应用到院前或者院内救治，以期能够用中医治疗手段来推动AIS的多学科协作治疗水平。

2 针刺参与治疗AIS的机制

整体观念是中医学理论体系的两个基本特点之一，2003年神经科学领域中神经血管单元（NVU）这一概念的提出饱含了深深的整体观，而针刺对AIS的治疗作用也展现在了对NVU生理病理的调节上；NVU是大脑内一完整的解剖结构和功能单位，主要由BBB、星形胶质细胞（AS）、神经元及维持脑组织内环境的细胞外基质组成；NVU强调在脑卒中生理病理和靶点治疗的整体性，不再单纯和孤立地看待某一细胞和分子蛋白作为靶点，而是把以神经元为核心的相关构成颅内微环境的细胞及其他功能单位作为一体研究，为针刺等中医方法研究神经元损伤和脑保护机制及寻找临床治疗的新靶标提供新思路。

2.1 针刺对BBB的作用 临床上，脑水肿、高颅压以及出血性转化是重症AIS常见的并发症[22]，是造成死亡的重要原因，导致这种疾病转归的原因之一就是BBB的完成性遭到破坏[23]，针刺可对BBB的完整性进行调节，其调节作用具体可展现在促进血管内皮细胞的再生与降低BBB紧密连接（TJs）的破坏上；跨膜蛋白occludin、胞质附着蛋白（ZO-1）是TJs最重要的大蛋白，occludin与ZO-1的在颅内的表达与分布和BBB的结构完整性密切相关[24]；研究[25]发现，针刺可以分别从基因和蛋白的水平上调occludin和ZO-1在缺血侧脑组织的表达，改善BBB的通透性来发挥对AIS的脑保护作用。VEGF是脑内最重要的促血管生长因子之一，能够促进血管内皮发生、增强血管通透性和加速新生血管形成，VEGF与脑缺血灶周围新生血管的数量密切相关，其表达可促进侧支循环的建立和增加，并可显著改善缺血半暗带的血供，保护缺血损伤区的神经元和内皮细胞[26]。针刺能促进缺血区VEGF及VEGF mRNA的表达，促进血管内皮细胞的再生，增强脑微血管功能恢复，李广大等发现针刺内关、水沟、三阴交、百会等穴位可以上调β-连环蛋白（β-catenin）、下调支架蛋白（Axin2）及mRNA，从而激活Wnt/β-catenin信号通路，促进VEGF的表达，从而改善BBB的稳定性[27]。

2.2 针刺对AS的作用 AS是中枢神经系统主要的胶质细胞，AIS发生后，通过针刺调节AS的活性能够抑制大脑缺血区神经兴奋性毒性、促进神经功能重建等方式对大脑发挥保护性作用[28]。兴奋性毒性损伤是脑血后神经元死亡关键因素，戴敏[29]研究显示，针刺内关穴不仅可以上调脑组织中膜转运体EAAT2的表达促进AS对细胞外谷氨酸（Glu）摄取，还能使谷氨酰胺合成酶（GS）转变成谷氨酰胺以减低Glu浓度，从而抑制兴奋性毒性损伤发挥脑保护作用。胶质纤维酸性蛋白（GFAP）是成熟AS的特异性蛋白[30]，GFAP特异性表达于AS，其表达量的变化与AS激活呈正相关，且其可作为AS活化的标志[31]，针刺可以上调大脑中动脉缺血再灌注大鼠脑内GFAP的表达，促进AS活化，调节AS的活性及功能，为神经元重塑和神经功能恢复提供有利的外周生存环境[32]。

2.3 针刺对神经元重塑的作用 时间窗内尽快恢复脑灌注挽救神经元是AIS救治的核心，近年来研究发现针刺可以通过间接或直接途径对神经重塑施加影响。针刺能够使AS激活并抑制AS过度活化[33]，活化的AS释放多种神经营养因子（NTFs），包括BDNF、NGF、胶质细胞源性神经营养因子（GDNF）等，并与相关神经营养因子受体结合参与神经元的再生[34]。VEGF是脑内重要的血管神经素，不仅调节脑内微血管新生，还能正性调节神经元的新生作用。韩国研究者Lee等[35]的一项临床研究发现针刺内关等穴可以上调VEGF表达，VEGF的上调表达和脑内微血管增生后，使内皮细胞释放BDNF，促进神经元存活[26]；师帅等[36]研究在头部腧穴针刺，可上调脑内碱性成纤维生长因子（bFGF）与BDNF的含量，抑制神经元受损，促进损伤神经元再生与分化，逆转和减缓脑缺血的病理状态；生长相关蛋白-43（GAP-43）可以促进神经细胞生长、轴突再生突触重构，研究[37]显示针刺可以上调GAP-43的表达促进神经功能恢复。

此外，针刺分别通过对BBB、胶质细胞、神经元的保护性作用，从协同和整体上减缓AIS的病理损害从而达到促进患者脑功能恢复的医学目的。既往针刺治疗急性缺血性卒中多围绕在抗自由基损伤、减轻炎症免疫细胞反应、抑制神经元凋亡等几个病理过程的深度上；针刺治疗AIS的研究延展到NVU，为探索针刺治疗AIS的机制提供了一种生理病理相互联系的宽度和整体范围的广度。

3 总结与展望

我国施行中西医并重的医疗方针，2021年6月，国家卫健委、国家中医药管理局、中央军委保障部卫生局联合发布了《关于进一步加强综合医院中医药工作推动中西医协同发展的意见》，其中第三条指出：要创新中西结合协作医疗模式，将中医纳入多学科会诊体系，医院组建多学科诊疗团队（MDT），临床科室收治急危重症时鼓励中医类别医师加入共同研究中西结合诊疗方案。AIS是脑病学科领域的急症，素有“时间就是大脑”之说，AIS的医学救治过程迫切需要广泛的多学科协作来集约治疗时间，有益于节约AIS治疗时间的干预方法和治疗手段都该应被考虑纳入MDT的救治体系；而针刺作为中医学急诊救治手段，其在干预治疗AIS急性期方面的基础研究和临床医疗实践也越来越多，当前的研究表明针刺的治疗作用涵盖了AIS的主要病理过程[38-39]，针刺参与到治疗AIS当中也是该疾病全医学救治过程的内在需求，也是整合医学的必然趋势。

自古就有“急则用针、缓则用药”和“一针二灸三服药”之论，针刺历来就是中医急诊救治的重要手段；此外，针刺对AIS的干预治疗既可以辨证又可以辨病，适宜参与到MDT的模式下的院前救治与院内治疗，龙亚秋等[40]把针刺纳入构建AIS绿色通道的研究当中，这种把针刺作为一种前置干预手段，就是针刺在AIS等急症领域的崭新的尝试；中医是一座伟大的宝库，有鉴于此，如何挖掘伟大的中医宝库，使得更多中医方法能够规范化地服务于患者、服务于临床、服务于祖国医疗卫生事业，特别是针刺干预治疗AIS，对于扩展和推动中医及中西结合治疗急性缺血性脑血管疾病，有着十分积极的意义。