乳腺癌相关缺血性卒中发病机制及防治的研究进展

孙潇越，王凤玲，王爱华

卒中和恶性肿瘤均是全球范围重大的公共卫生问题，而同时罹患两种疾病会给患者及社会造成严重的经济负担。虽然国内外已相继报道卒中与不同肿瘤的相关性，但不同类型的恶性肿瘤与卒中的关系并不一致，可能因肿瘤类型不同而有所差异。因此，选择特定类型的恶性肿瘤进行研究，对此类合并卒中患者的诊治具有重要的指导意义。乳腺癌是中国女性发病率居首位的恶性肿瘤，每年新诊断的乳腺癌患者约为27万，未来10～20年乳腺癌的发病率将持续上升，给女性的身心健康造成严重危害［1-4］。乳腺癌的治疗方法包括手术、化疗和内分泌治疗等，均可导致凝血功能障碍；在多项癌症人群的前瞻性研究中发现高凝是导致缺血性卒中的主要因素［1-2，4］。癌症和卒中之间存在紧密的联系。在某些情况下，卒中是由潜在的恶性肿瘤引起［5-6］；有研究显示，7.44%的癌症患者尸检结果有脑血管疾病的病理和症状证据［7-8］；有乳腺癌病史的患者卒中发生率高达7.0%［1］；18.30%的乳腺癌患者以急性缺血性卒中为最初临床表现［9］。活动性乳腺癌患者缺血性卒中的发生率是普通人群的1.5倍［9］，提示乳腺癌可能造成此类患者缺血性卒中，即乳腺癌相关缺血性卒中（breast cancer-related ischemic stroke，BCRS）。

尽管目前对于BCRS的独立危险因素、特异性生物标志物、二级预防可见于部分国内外临床研究，但对BCRS的预防性治疗仍有争议，因为乳腺癌患者在此过程中有较大的出血风险［10］，对于预防BCRS的最佳药物目前尚无统一标准。由于不同研究的结论不完全一致，故目前对于BCRS的危险因素、潜在机制、防治策略尚无统一定论。本文拟对已发表的关于BCRS的流行病学、危险因素、临床表现及影像学特征、发病机制、防治措施等研究证据进行概述，旨在梳理相关研究进展，并探索解决上述问题的潜在策略。

以“Breast cancer，ischemic stroke，breast cancer-related ischemic stroke，diffusion-weighted imaging，hypercoagulability，D-dimer，Cancer procoagulation，chemotherapeutics，radiotherapy，MP-TF，intravenous thrombolytic therapy，endovascular treatment，anticoagulant therapy”为英文关键词，检索 PubMed、Medline、Web of Science、Cochrane Library；以“乳腺癌、脑卒中、乳腺癌相关缺血性脑卒中、扩散加权成像、高凝状态、D-二聚体、癌促凝剂、化学疗法、放射治疗、微粒组织因子、静脉溶栓治疗、血管内治疗、抗凝治疗”为中文关键词检索中国知网、万方数据知识服务平台、维普网。检索时间为建库至2021年12月。文献纳入标准：乳腺癌缺血性脑卒中有关的基础研究、临床研究及文献研究。文献排除标准：重复发表、无法获取全文及数据的文献、文献年代久远、文献质量差。

1 BCRS流行病学特点

2016年世界卫生组织更新的疾病死亡的20个原因中缺血性心脏病是死亡的主要原因，其次是癌症和卒中［11］。GLOBOCAN 2020提供了2020年底癌症发病率的最新排名，乳腺癌新发病例数超过了肺癌，首次成为全球确诊人数最多的癌症［12］。一项来自瑞典1970—2000年的研究发现，卒中在有乳腺癌病史的患者中发生率高达7.0%，且二者的共病联系随乳腺癌患者年龄的增长而逐渐密切［1］。缺血性卒中患者在诊断时或诊断后6个月也会伴隐源性乳腺癌的出现［13-14］。广西的一项回顾性队列研究结果提示，约0.59%的乳腺癌患者在明确诊断的前6个月患有缺血性卒中，18.30%的乳腺癌患者以急性缺血性卒中为最初临床表现［9］。乳腺癌患者发生缺血性卒中的风险逐渐增高［1］。隐源性乳腺癌的最初临床表现可能是缺血性卒中，同时缺血性卒中亦可能是乳腺癌长期治疗后的结果［15-16］。有研究显示，与无癌症对照组相比，乳腺癌患者在就诊前患缺血性卒中的风险高达3倍［17］。一项针对乳腺癌患者的回顾性研究结果显示，乳腺癌患者在确诊后6个月内发生缺血性卒中的比例高达47.56%［9］。活动性乳腺癌患者缺血性卒中的发生率是普通人群的1.5倍，提示此类患者发生缺血性卒中可能是乳腺癌长期治疗后的结果［18］。

2 BCRS危险因素

BCRS和非癌症卒中患者有许多共同的危险因素［19］，多见于老年人且与血管危险因素有关。国外有报告显示，高血压、吸烟、高脂血症、糖尿病、酗酒、肥胖、心房颤动均为两者的危险因素［19-21］。乳腺癌患者常见高凝状态，因此有理由认为高凝状态是乳腺癌潜在重要的致病因素之一［1，22］。同样，一项尸检研究结果发现，高凝状态在缺血性卒中患者中约占51%［8］。对33例癌症伴缺血性卒中患者的回顾性研究发现，大血管粥样硬化也是卒中最常见的危险因素［23］。CHENG等［9］研究显示，内分泌治疗，如他莫昔芬增加了乳腺癌患者缺血性卒中的风险，与LIGIBEL等［24］、LAI等［25］和ROSELL等［26］结果一致，推测他莫昔芬使用时间越长或日均用量越高，乳腺癌患者罹患缺血性卒中的风险越大。此外，他莫昔芬可以降低低密度脂蛋白和总胆固醇水平，增加三酰甘油水平，临床研究显示他莫昔芬会增加卒中发生风险［27］；而芳香化酶抑制剂（AIs）一般不影响低密度脂蛋白水平，但可以升高高密度脂蛋白水平，降低甘油三酯水平。但与他莫昔芬相比，AIs对卒中影响的研究较为有限［27］，因此，在未来评估 AIs 的试验中需要更严格的卒中评估程序来阐述此问题。

3 BCRS临床表现及影像学特征

大多数BCRS患者的临床表现主要集中在神经系统症状，例如偏瘫、头晕、精神减退或谵妄、构音障碍、共济失调等［28］，且与不伴癌症卒中患者入院时神经系统症状无明显差异［29-30］，但是二者相比，BCRS患者疾病进展更快，易危及生命。BCRS的扩散加权成像（DWI）影像具有多发性梗死的特点［31］，这种多发性散在病变模式累及多个血管区域，临床症状表现为弥漫性脑病或多灶性脑梗死，即使应用核磁共振技术也很难明确诊断，只有在尸检时才能发现［32］。

4 发病机制

4.1 血液高凝状态 与乳腺癌有关的凝血机制很复杂，目前尚不十分明确，可能存在多种因素交互作用，如血液高凝状态、放化疗毒副作用及癌症直接效应等。血液高凝状态是BCRS发生的重要机制［33］，不论血液系统肿瘤还是乳腺癌等，在其发病过程中均有不同程度的凝血和纤溶机制异常。有证据表明乳腺癌患者存在微炎症状态，炎性递质的过度释放可能与凝血系统间接激活有关，从而导致中性粒细胞和单核细胞加速释放炎性因子，形成凝血激活的循环［34-35］。有研究显示BCRS血浆D-二聚体水平显著升高，血浆D-二聚体与血液中的微血栓等高凝物质形成有关，推测血浆 D-二聚体可能是乳腺癌诱导高凝状态的生物标志物［36-37］。癌细胞分泌的粘蛋白与P-凝集素和L-凝集素结合诱导血栓形成［38］。有研究表明，半胱氨酸蛋白酶是一种癌促凝剂（cancer procoagulation，CP），以独特的方式激活体外凝血因子Ⅹ［39］，然而KAZ MIERCZAK 等［40］、MIELICKI等［41］发现在乳腺癌患者中，半胱氨酸蛋白酶与凝血系统没有相关性，因此半胱氨酸蛋白酶的促凝特性在血栓形成中的机制尚不明确。

4.2 抗肿瘤治疗 抗癌药物会增加血栓形成的风险。有研究显示，某些特定的乳腺癌化疗药物，例如铂类化合物、甲氨蝶呤（M）、L-天冬酰胺酶（L-ASP）可明显增加缺血性卒中及血栓形成的风险［42］。化疗药物导致凝血激活、诱导微颗粒（MP）的释放，提高凝血复合物的组装速度，与体内凝血的主要启动组织因子（TF）结合形成微粒组织因子（MPTF）［43］。乳腺癌患者在化疗过程中，癌细胞中TF高度表达，这可能导致了MP-TF机制的形成［44-45］。研究显示，与健康对照组和Ⅰ～Ⅲ期癌症患者相比，远处转移的乳腺癌患者（Ⅳ期）MP-TF水平显著升高；Ⅰ～Ⅲ期乳腺癌患者的MP-TF水平与健康对照组相似，化疗并没有影响MP-TF水平［46］。因此化疗是否会影响乳腺癌症患者的MP-TF水平仍存在争议。此外，血管内皮细胞在正常条件下发挥着抑制血液凝固的作用，内皮细胞暴露于化疗药物也可能导致其作用的丧失［47］。

脑血管意外是放疗导致乳腺癌患者非肿瘤因素死亡率较高的主要原因［48］。乳腺癌放疗的靶区主要包括：锁骨上下、腋窝、胸壁及内乳淋巴结区域，ADDISON等［49］研究表明行颈部区域放疗后的癌症患者，卒中发生风险明显增加，但由于乳腺癌患者放疗时颈部暴露极小，所以研究结果显示不会增加其卒中发生风险。WOODWARD等［50］也分析了老年乳腺癌患者，同样发现使用锁骨上放疗治疗乳腺癌与卒中住院发生率增加之间没有关联。目前对于放疗是否会导致乳腺癌患者卒中或非肿瘤因素死亡尚无统一定论。

4.3 肿瘤直接效应 尽管乳腺癌患者中静脉血栓栓塞发生率是癌症患者中最低的［51-52］，乳腺癌直接引起的动脉栓塞也十分罕见，例如肿瘤或软脑膜浸润侵袭动-静脉窦、肿瘤栓塞、肿瘤压迫等［8］，但乳腺癌确实会引发卒中［53］，UNER等［54］也发表了类似报道。

5 BCRS防治措施

5.1 BCRS血管再通术 国内外对BCRS的有效治疗方案仍不十分明确，目前仅有静脉溶栓或血管内治疗。2019年更新的美国卒中协会（ASA）保健专业人员指南中提出预计生存期＞6个月的缺血性卒中伴系统性癌症患者，可选择阿替普酶溶栓治疗［55］。BCRS并不是溶栓治疗的特殊禁忌证，对于血小板计数正常、无凝血功能障碍或近期无手术的BCRS患者尚可遵循ASA的评估，并考虑参考卒中溶栓治疗指南进行治疗［56］。MASRUR等［57］认为BCRS患者使用溶栓治疗引发脑出血的发生率与非癌症患者无明显差异。有研究显示，采用静脉溶栓治疗BCRS安全有效［58］。然而，针对凝血功能异常或年龄较大的BCRS患者，血管内治疗可能是一种良好的替代治疗方案［59］。BHATIA等［60］报道了1例BCRS患者的临床资料，患者于发病后通过机械血栓清除装置从脑血管中移除栓子，术后患者神经功能预后良好。

综上，对于无溶栓禁忌证的乳腺癌相关并发症和全身条件允许的BCRS患者，静脉溶栓或血管内治疗可作为合理的血管再通策略，但仍需大样本、多中心的随机临床试验进一步证实。

5.2 BCRS预防 BCRS临床治疗难度大，且严重影响患者的生存质量［61］。因此，BCRS的预防越来越受到临床医生的重视。目前关于BCRS患者的血管危险因素尚无统一定论，但部分危险因素（如高血压、吸烟、高脂血症、糖尿病、酗酒、肥胖等）仍是BCRS一级预防的重要环节。研究显示，上述危险因素最终均会影响机体的凝血系统，导致凝血与抗凝血系统失衡［62］，因此乳腺癌患者定期进行血栓弹力图联合常规凝血四项指标检测对血栓形成有较高的临床诊断价值［63］。有研究显示，缺血性卒中是乳腺癌患者的严重并发症，预防性地应用抗凝治疗或抗血小板治疗能够减少血栓类事件的发生［64］，但是这类人群的缺血性卒中的二级预防不同于一般人群，应注意考虑预防性治疗所导致的出血风险。超过30%的脑卒中患者可能会出现不伴临床表现的脑组织微出血［65］。研究显示，脑组织微出血为抗凝治疗后脑出血的危险因素［66］，而磁共振成像（MRI）检查对脑组织微出血较敏感，所以预防性MRI检查是必要的。此外，高敏肌钙蛋白、脑钠肽前体也可作为预测出血的生物标志物［67-68］。不同预防策略应用于BCRS的研究证据十分有限，期待大样本、多中心、前瞻性随机对照临床试验对抗血栓、抗凝血及出血风险等进行评估，以确定BCRS的最佳预防措施。

总之，随着乳腺癌患者生存期不断延长，BCRS的危害日渐显现，关注BCRS患者，明确BCRS危险因素、临床、影像学特征及发病机制，为BCRS的治疗及预防提供新的思路，也为恶性肿瘤、脑等多学科交叉发展探索新的方向。

作者贡献：孙潇越提出研究思路、文献整理、撰写论文；王爱华负责文献收集、论文修订；王凤玲负责文章的质量控制及审校，对文章整体负责、监督管理。

本文无利益冲突。