女性致密性骨炎血清骨转换生化标志物水平变化研究

刘辰婧，宋慧*，李宏超，过哲，满斯亮

致密性骨炎（OCI）于1926年由SICARD等首次提出［1］，1928年 BARSONY 和 POLGAX 相继命名［2］，是一种病因不明的非炎症性疾病，主要发生在双侧骶髂区的髂关节，临床表现为以三角形硬化为特征的放射学骨性病变。目前OCI引起疼痛的原因及出现髂骨三角形硬化症的机制尚不明确［1-2］，被称为“骨科之谜”［3］，因此探讨骨代谢与该病的关系对提高OCI的认识具有极为重要的意义。由于骨转换生化标志物能够反映骨代谢的异常情况［4］，本研究回顾性分析了北京积水潭医院门诊及病房收治的女性OCI患者的临床资料，对血清骨转换生化标志物水平与临床表现的相关性进行分析，为该病的临床诊治提供一定的理论依据。

1 资料与方法

1.1 临床资料

1.1.1 纳入标准 回顾性选取2013年6月至2022年2月在北京积水潭医院门诊及住院诊断为OCI的61例女性患者作为观察组，年龄15～50岁，平均（33.8±6.6）岁，病程2周～15年。选择同期61例女性体检健康者作为对照组，年龄15～48岁，平均（35.6±7.6）岁。两组年龄比较，差异无统计学意义（t=1.414，P=0.160）。

1.1.2 诊断与排除标准 诊断标准：因OCI目前尚无明确临床诊断标准，故采用2020年PARPERIS等［2］提出的诊断标准。排除标准：（1）脊柱关节炎；（2）类风湿关节炎；（3）骶髂关节肿瘤性疾病；（4）骶髂关节感染性疾病；（5）肾功能不全；（6）甲状旁腺功能亢进症；（7）甲状腺功能亢进；（8）甲状腺功能减退；（9）合并糖尿病；（10）骨转换生化标志物资料缺失。

1.2 方法 本研究为回顾性研究。收集患者一般资料：身高、体质量、体质指数（BMI）、血清白蛋白（ALB）、血红蛋白（Hb）、碱性磷酸酶（ALP）、血清钙（Ca）、血清磷（P）、红细胞沉降率（ESR）、C反应蛋白（CRP）、影像评分、视觉模拟评分法（VAS）疼痛评分。

血清骨转换生化标志物：观察对象均于清晨空腹采静脉血2 ml，室温4 000 r/min，相对离心力（RCF）2 750×g，离心10 min，分离血清，采用电化学发光法检测血清1型前胶原氨基端延长肽（tP1NP）、1型胶原羧基末端肽β特殊序列（β-CTX）、N-端骨钙素（OC）、25-羟维生素D3〔25-（OH）VD3〕、血清甲状旁腺激素（PTH）。

影像评分：根据NUMAGUCHI［5］提出的标准对骶髂关节影像进行评分，简化方法如下：依据骶髂关节CT或者骶髂关节平片中骶髂关节受累面积进行评分，骶髂关节轻度受累为0.1～0.3分，中度受累为0.4～0.6分，重度受累为0.7～1.0分，故最高分为双侧全部受累为2.0分。

1.3 亚组分组 观察组患者依据病程分为长病程亚组（≥1年）和短病程亚组（＜1年），依据胎次分为高产亚组（产2胎及以上）和非高产亚组（产1胎或未生产），依据孕次分为多孕亚组（孕2次及以上）和非多孕亚组（孕1次及未孕），依据BMI分为超重亚组（≥24 kg/m2）和非超重亚组（＜24 kg/m2）。

1.4 统计学方法 采用SPSS 17.0统计软件进行数据分析。符合正态分布的计量资料以（±s）表示，两组间比较采用独立样本t检验；不符合正态分布的计量资料以M（P25，P75）表示，两组间比较采用秩和检验。两变量相关性采用Spearman秩相关分析。以P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 观察组OCI临床特征 观察组病史2周～15年，平均〔2.0（0.4，4.0）〕年。其中50例（82.0%）患者于产后出现症状。患者经明尼苏达多项人格测验提示轻中重度障碍12例（19.7%）。21例（34.4%）BMI＞24 kg/m2。被误诊为其他疾病15例（24.5%），均被误诊为脊柱关节炎。影像评分为（4.8±2.0）分，VAS评分为（0.7±0.3）分。

2.2 两组一般临床资料比较 两组年龄、身高、体质量、BMI、Hb、ALP、Ca、P、ESR、CRP比较，差异均无统计学意义（P＞0.05）。观察组ALB水平低于对照组，差异有统计学意义（P＜0.05），见表1。

表1 观察组与对照组一般临床资料比较Table 1 Clinical data of observation group and control group

2.3 两组血清骨转换生化标志物水平比较 观察组血清β-CTX、OC、25-（OH）VD3低于对照组，差异有统计学意义（P＜0.05）。观察组tP1NP、PTH与对照组比较，差异均无统计学意义（P＞0.05），见表2。

表2 观察组与对照组血清骨转换生化标志物水平比较Table 2 Biochemical markers of bone turnover in observation group and control group

2.4 OCI不同临床分组血清骨转换生化标志物水平比较 长病程亚组OC高于短病程亚组，差异有统计学意义（P＜0.05）。 两 亚 组 tP1NP、β-CTX、25-（OH）VD3、PTH比较，差异无统计学意义（P＞0.05），见表3。

高产亚组和非高产亚组tP1NP、β-CTX、OC、25-（OH）VD3、PTH比较，差异均无统计学意义（P＞0.05），见表3。

多孕亚组β-CTX、OC低于非多孕亚组，差异有统计学意义（P＜0.05）。两亚组tP1NP、25-（OH）VD3、PTH比较，差异均无统计学意义（P＞0.05），见表3。

超重亚组和非超重亚组tP1NP、β-CTX、OC、25-（OH）VD3、PTH比较，差异无统计学意义（P＞0.05），见表3。

表3 OCI不同临床亚组患者血清骨转换生化标志物水平比较Table 3 Comparison of biochemical markers of bone turnover in different subgroups of osteitis condensans ilii patients

2.5 观察组血清骨转换生化标志物与临床相关指标的关系 观察组tP1NP与妊娠次数、生产次数均呈负相关（P＜0.05）。观察组血清OC与BMI、VAS评分、妊娠次数均呈负相关（P＜0.05）。观察组25-（OH）VD3水平与BMI呈正相关（P＜0.05）。观察组tP1NP、β-CTX、OC、25-（OH）VD3、PTH与影像评分均无直线相关性（P＞0.05），详见表4。

表4 血清骨转换生化标志物与病情相关指标的相关系数（rs值）Table 4 Correlation coefficients of biochemical markers of bone turnover with osteitis condensans ilii-related indices

3 讨论

致密性骨炎是一种以骶髂关节部位三角形骨硬化症为表现的非炎症性疾病［1］，主要表现为下腰痛，易误诊为脊柱关节炎［2，6］。本研究中被误诊为脊柱关节炎的患者占24.5%。本病呈一定自限性，但会给患者造成很大痛苦，本研究中有19.7%的患者明尼苏达多项人格测验提示轻中重度障碍。本病尚无大样本研究，估测发病率为0.9%～2.5%［2］，患者常因下腰痛就诊，其病因及发病机制至今尚不明确［7］。因此，探讨骨代谢在女性OCI患者发病中的作用，对于该病的临床诊断和治疗具有极为深刻的意义。

血清骨转换生化标志物是骨组织代谢的产物，可以反映骨形成、骨吸收、骨转化的状态［4，8-9］。tP1NP是1型前胶原蛋白的羧基端延长部分，是国际公认的骨形成的标志。β-CTX是骨重建过程中胶原被降解后释放入血的片段，反映了骨吸收程度。OC参与骨基质矿化过程及成骨细胞分化，并抑制骨异常的羟磷灰石结晶形成［9］，不受骨吸收因素的影响［10］。本研究发现，观察组与对照组tP1NP水平间无差异，提示OCI女性患者骨形成很可能是正常的。观察组血清β-CTX、OC水平均低于对照组，提示OCI女性患者破骨功能及骨转化功能异常，骨异常的矿化功能增强，故表现出局部髂骨异常硬化表现，这也很好地解释了此病的影像学特征，也可为鉴别脊柱关节炎提供很好的依据。有文献报道，强直性脊柱炎患者β-CTX明显增高［11］，银屑病关节炎tP1NP、β-CTX、OC明显增高［12］，本研究女性OCI患者β-CTX、OC较正常人下降，故当两种疾病难以鉴别时，完善骨代谢转换指标检查可作为鉴别依据。

OCI被称之为“骨科之谜”［13］，其病因尚未明确。由于此病常在围生期或产后出现，被认为与妊娠后造成的应力变化相关，如骶髂关节间隙增宽和韧带的松弛以及盆腔的压力增大［14］。本研究有11例未孕女性患者，占18.0%。患者OC水平与妊娠次数呈负相关，说明妊娠次数越多，OC越低［15］，骨转化功能异常，越易出现异常硬化。多次妊娠患者的血清β-CTX明显降低，提示多次生产会降低破骨能力，可能造成骨代谢改变，导致女性OCI发生。患者tP1NP水平与妊娠次数、生产次数呈负相关，说明妊娠、生产次数越多，tP1NP越低，成骨功能及骨转化率下降［16］。NOMURA 等［16］研究纳入了228例日本女性，发现育龄期女性较绝经后女性tP1NP降低，可能与促卵泡激素水平相关。另一种可能的疾病发生机制是血管的损伤导致骨异常硬化，增大的子宫压迫腹主动脉及髂动脉，造成短暂的缺血，引起局部骨质的改变［17］。本研究超重亚组及非超重亚组骨代谢指标tP1NP、β-CTX、OC、25-（OH）VD3、PTH均无差异。本研究未能采集到妊娠期体质量，妊娠期体质量对血清骨转换生化标志物是否有影响不得而知。为进一步了解OC水平与疾病关系，本研究将疾病按照病程进行亚组分析，结果显示，短病程亚组患者的OC水平较长病程亚组患者更低，推测短病程患者的病情可能更重，据此可提醒患者尽快就诊。

多数OCI患者ESR、CRP正常，故探讨其他的血清学标志物对疾病的评估尤为重要。通过与血清骨转换生化标志物的相关性分析发现，OC与VAS评分呈负相关，提示OC越低疼痛越严重。OCI治疗的宗旨在于控制疼痛，目前一线药物为非甾体类抗炎药（NSAIDs）。本研究发现观察组25-（OH）VD3减低，25-（OH）VD3具有多重作用，参与机体免疫应答、细胞生长、分化［4］。本研究为临床提供了治疗依据，补充维生素D水平可能改善疾病状态。因此，本研究对于OCI患者的药物选择和药物应用价值也有一定的指导意义。

本研究局限性：回顾性研究收集的数据有缺失，宫内节育器的应用可能影响疾病的发生。观察组使用过生物制剂或免疫抑制剂（如柳氮磺吡啶为3例）的例数不足以分层处理，可能造成混杂偏倚。VAS评分有一定的主观性，结合其他客观评分可能避免患者情绪等引起的混杂偏倚。本文研究对象均为女性，是否可推广到男性患者，尚需更多研究验证。

综上所述，本研究结果表明，女性OCI患者骨转换生化标志物中β-CTX、OC均较对照组显著降低，代表OCI女性患者骨矿化异常、破骨功能下降，可为疾病鉴别提供依据。此外，OCI女性患者骨转换生化标志物OC与VAS评分呈负相关，表明血清骨转换生化标志物可反映患者疾病的严重程度。因此，临床医师应重视对OCI患者血清骨转换生化标志物的检测，以期为患者骨病变的严重程度判断和药物选择提供重要依据。由于OCI有一定自限性，可能存在选择偏倚和混杂偏倚，很多明确诊断的病例未完善骨转换生化标志物检查，期待后续长期的随访观察以及扩大样本量以佐证。

作者贡献：刘辰婧提出研究思路，设计研究方案，确定主要研究指标及主要研究目的，负责数据收集、采集、清洗和统计学分析，负责论文起草、撰写、修订；宋慧负责病例纳入与排除标准的制定、收集研究指标、质控，对文章整体负责；李宏超负责统计学方法设计，样本量的计算，数据质量控制；过哲负责影像学数据收集；满斯亮负责病例纳入与排除标准的制定、收集研究指标、进行影像学评分，以及质控。

本文无利益冲突。