雷贝拉唑联合阿莫西林或呋喃唑酮二联疗法根除幽门螺杆菌感染的临床疗效研究

邵俏俏，马菁，余雪纯，于淼，祁亚宾，胡若冰，卫珮如，肖伟，贾百灵，丁松泽

幽门螺杆菌（Helicobacter pylori，H.pylori）是一种革兰阴性菌，属于微需氧细菌，可在家庭及人群中进行传播［1-2］，是慢性胃炎、消化性溃疡和胃腺癌的主要致病原因，并与许多胃肠外疾病密切相关，如：原因不明的缺铁性贫血、特发性血小板减少性紫癜、心脑血管疾病等［2］。目前我国H.pylori总感染率达56%，世界范围内平均感染率达50%以上［3］。随着H.pylori耐药菌株在人群中的流行，标准三联疗法根除疗效已下降到不可接受的水平（＜80%）。对抗生素耐药率的增加已成为H.pylori根除率下降的主要原因。《马斯特里赫特Ⅴ/佛罗伦萨共识报告》指出在克拉霉素耐药性高的地区（＞15%）将含铋剂四联治疗或非铋剂四联治疗作为一线治疗方案［4］。但四联疗法中应用了2种甚至3种抗生素，这可能是导致H.pylori抗生素耐药性普遍增加及不良事件发生率升高的部分原因，更重要的是铋剂在一些地区不易获得，国内传统的标准铋剂四联疗法应用受到极大限制。因此，迫切需要寻求一种新的安全、高效的根除方案。如何提高H.pylori根除率，控制耐药菌株的流行，是目前临床研究热点。近几年研究表明，质子泵抑制剂（proton pump inhibitor，PPI）联合阿莫西林二联疗法的H.pylori根除率高达90%［5-9］。到目前为止，河南地区很少有研究评估二联疗法在根除H.pylori方面是否与标准铋剂四联疗法一样安全有效。此外，二联疗法可降低患者漏服风险且不易产生继发性耐药菌株，更有利于临床广泛应用。因此，本研究将评估雷贝拉唑联合阿莫西林或呋喃唑酮二联疗法与标准铋剂四联疗法在感染者中初次治疗H.pylori时的临床根除率、不良反应发生率、成本-效果比，以期探索出一种安全、可靠的根除H.pylori方案。

1 对象与方法

1.1 研究对象 本研究是一项开放标签、单中心、随机对照试验。选取2020年4月至2021年10月在河南省人民医院消化内科就诊和治疗的符合纳入标准的161例H.pylori感染患者为研究对象。采用随机数字表法，将161例患者分为A组（55例）、B组（54例）和C组（52例），三组患者采用不同的治疗方案。收集三组患者一般资料，包括性别、年龄、体质指数（body mass index，BMI）、体表面积（body surface area，BSA）、吸烟、饮酒、文化程度、家庭成员感染情况、外出就餐情况。本研究经河南省人民医院伦理委员会审查和批准〔（2020）年伦审第（82）号〕，在中国临床试验注册中心完成注册（注册号：ChiCTR2000040051）。

1.2 纳入、排除及终止标准

1.2.1 纳入及排除标准：（1）13C-尿素呼气试验、胃镜病理等任一项检测结果阳性；（2）初次进行根除H.pylori治疗；（3）年龄18～70岁；（4）签署知情同意书。排除标准：（1）治疗前1个月接受过PPI、铋剂及抗生素治疗；（2）有H.pylori治疗史；（3）有上消化道疾病手术史；（4）处于妊娠、哺乳期；（5）入院前存在精神疾病、严重的呼吸道疾病、肝肾疾病、恶性肿瘤和其他疾病的治疗；（6）嗜酒或其他任何增加治疗不良反应发生风险的情况；（7）对相关药物过敏。

1.2.2 终止标准及剔除标准 终止标准：（1）治疗期间症状加重；（2）治疗期间出现无法耐受的严重不良反应；（3）治疗期间出现其他疾病干扰试验结果。剔除标准：患者依从性差（药物服用量少于80%）。

1.3 治疗方案 A组采用标准铋剂四联疗法：雷贝拉唑20 mg（2次/d，餐前0.5 h口服）、枸橼酸铋钾220 mg（2次/d，餐前0.5 h口服）、阿莫西林1 000 mg（2次/d，餐后0.5 h口服）、呋喃唑酮100 mg（2次/d，餐后0.5 h口服）。B组采用雷贝拉唑联合阿莫西林二联疗法：雷贝拉唑20 mg（3次/d，餐前0.5 h口服）、阿莫西林1 000 mg（3次/d，餐后0.5 h口服）。C组采用雷贝拉唑联合呋喃唑酮二联疗法：雷贝拉唑20 mg（3次/d，餐前0.5 h口服）、呋喃唑酮100 mg（3次/d，餐后0.5 h口服）。三组疗程均为14 d。所有患者所用方案中药物有一致性：同一药物中商品名、化学名及规格相同，且药品价格一致（表1）。在患者入组前，对患者详细交代正确的服药方法及可能出现的不良反应，并多次向患者强调正规服药的重要性。

表1 药物选择及零售价Table 1 Specifications and retail prices of four drugs

1.4 H.pylori根除的判断标准 患者停药至少4周后，复查13C-尿素呼气试验，结果阴性表明H.pylori根除成功，阳性表明H.pylori根除失败。

1.5 不良反应分析 通过微信、电话等对所有患者进行随访，观察并记录治疗过程中的不良反应。如果出现药物相关的不良反应，以患者服药期间出现的最明显的一种不良反应进行统计分析。

1.6 成本-效果分析 计算成本-效果比，成本-效果分析的目的在于探索达到某一治疗效果时，成本较低的治疗方案。成本-效果比=H.pylori治疗方案1个疗程的总费用/H.pylori根除率［10］。

1.7 统计学方法 采用SPSS 25.0软件进行数据分析与统计。符合正态分布的计量资料采用（±s）表示，组间比较采用单因素方差分析；计数资料采用相对数表示，组间比较采用χ2检验或Fisher's确切概率法，以P＜0.05为差异有统计学意义，组间两两比较以P＜0.016 7为差异有统计学意义。使用意向性分析（ITT分析）对患者一般资料进行分析，根除H.pylori情况采用ITT分析和符合方案集分析（PP分析）分别进行评价。

2 结果

2.1 患者完成治疗情况 A组、B组、C组分别有3例（5.5%）、1例（1.9%）、3例（5.8%）患者因无法耐受药物不良反应而提前退出本次试验。

2.2 三组患者一般资料比较 使用ITT分析患者一般资料，161例患者中，男79例（49.1%），女82例（50.9%）；平均年龄（41.8±11.6）岁。三组患者的性别、年龄、BMI、BSA、吸烟、饮酒、文化程度、家庭成员感染情况、外出就餐情况比较，差异均无统计学意义（P＞0.05），见表2。

2.3 三组患者H.pylori根除率比较 161例接受初次治疗的患者中，ITT分析：A组根除率为83.6%（46/55），B组根除率为81.5%（44/54），C组根除率为48.1%（25/52）；PP分析：A组根除率为88.5%（46/52），B组根除率为83.0%（44/53），C组根除率为51.0%（25/49）。三组H.pylori根除率ITT、PP分析比较，差异有统计学意义（P＜0.05）；A组和B组的H.pylori根除率高于C组（P＜0.016 7）。

2.4 三组患者不良反应发生率比较 在PP分析中，三组不良反应发生率比较，差异有统计学意义（P＜0.05）；其中B组的不良反应发生率低于A组和C组，差异有统计学意义（P＜0.016 7），见表3。

表3 三组患者的不良反应发生率比较（PP分析）〔n（%）〕Table 3 Treatment-related adverse reactions in three groups

2.5 成本-效果分析 在PP分析中，A、B、C组成本-效果比分别为3.33（294.83/88.5）、4.17（346.22/83.0）、3.78（192.55/51.0），A组的成本-效果比优于B、C组。

3 讨论

目前，随着临床应用抗生素机会增加以及根除H.pylori失败后导致继发性耐药菌株在全世界范围流行，对抗生素耐药率增加成为一线方案根除失败的重要原因［2，11］。2019年国内一项研究表明，在初治患者中，H.pylori对甲硝唑、克拉霉素、左氧氟沙星的耐药率分别为78.4%、19.0%、23.3%，而阿莫西林的耐药率仅为1.2%［12］。近年来，多项临床试验显示新的二联疗法对H.pylori根除率高达90%［7-8，13-16］。临床上二联疗法一般使用阿莫西林1.0 g、3次/d或0.75 g、4次/d的给药方式，疗程为14 d。一项研究对≥60岁或有多种合并症的H.pylori感染者采用了阿莫西林1 000 mg联合雷贝拉唑10 mg 3次/d的给药方式，根除率为90.9%，不良反应发生率低（11.1%）且多为轻度，可见通过减少PPI剂量或频次、阿莫西林3次/d给药时，在≥60岁或有多种合并症的H.pylori感染者中的H.pylori根除率仍然较高且安全［14］。目前二联疗法相关研究较少，并且存在药物剂量和给药频次不统一等问题，亟待进一步解决。中国属于H.pylori感染率较高的国家，H.pylori感染导致诸多胃肠道疾病，带来巨大的社会、经济和卫生健康负担，寻求单一抗生素联合PPI的根除方案，对根除H.pylori、减少抗生素滥用及改善患者依从性等方面，具有重要的社会价值及临床指导意义。本研究对雷贝拉唑联合阿莫西林或呋喃唑酮的二联疗法与由阿莫西林+呋喃唑酮组成的标准铋剂四联疗法进行比较，以评估二联疗法的效果。

REN等［13］以上海120例非溃疡性消化不良的H.pylori阳性患者为研究对象，评估了阿莫西林（1 000 mg，3次/d）联合雷贝拉唑（20 mg或10 mg，2次/d）的疗效，结果显示基于雷贝拉唑（20 mg，2次/d）和雷贝拉唑（10 mg，2次/d）二联疗法的根除率ITT分别为89.8%、75.9%，PP分析分别为93.0%、80.0%，表明较高剂量的PPI可能是增加二联疗法根除率的关键因素。目前二联疗法中多采用雷贝拉唑20 mg、4次/d或雷贝拉唑20 mg、3次/d的给药方案。为方便患者服药，降低漏服风险，本研究采用雷贝拉唑20 mg、3次/d给药方式抑制胃酸分泌，研究结果显示雷贝拉唑联合阿莫西林二联疗法与标准铋剂四联疗法根除H.pylori疗效相似，原因可能与雷贝拉唑（20 mg，3次/d）稳定而持久的抑酸作用密切相关。根除H.pylori时，PPI通过抑制胃壁细胞上H+/K+-ATP酶的活性调节胃酸分泌，其中，雷贝拉唑受细胞色素P4502C19（CYP2C19）多态性的影响较小［17］；雷贝拉唑联合阿莫西林二联疗法中高剂量雷贝拉唑发挥强大抑酸作用时，阿莫西林在胃内吸收率达90%以上，可进行有效杀菌。此外，PPI可减低胃内细菌负荷，产生直接抗菌效果［18-19］。

阿莫西林属于广谱β-内酰胺类抗生素，通过抑制黏肽酶阻止细菌细胞壁正常合成，导致细菌菌体膨胀成球形而裂解死亡［20-21］。阿莫西林是国内根除H.pylori或耐药性H.pylori感染最常用的抗生素，具有pH依赖性和时间依赖性，在酸性条件下药效稳定。REN等［13］研究了阿莫西林（1 000 mg，3次/d）联合雷贝拉唑（20 mg，3次/d）的二联方案用于根除H.pylori，根除率分别为89.8%（ITT分析）和93%（PP分析）。YU等［7］在抗生素耐药率相对较高的上海地区评估了阿莫西林（1 000 mg，3次/d）联合埃索美拉唑（40 mg，2次/d），疗程为14 d的二联疗法的疗效，结果显示H.pylori根除率分别为92.5%（ITT分析）和96.1%（PP分析）。以上研究显示二联疗法可以获得较好的根除率。本研究重点评估了2种3次/d给药的二联疗法（雷贝拉唑联合阿莫西林、雷贝拉唑联合呋喃唑酮）与标准铋剂四联疗法的根除效果，研究结果显示：雷贝拉唑联合阿莫西林二联疗法根除率ITT分析为81.5%，PP分析为83.0%，在PP分析中，标准铋剂四联疗法和雷贝拉唑联合阿莫西林的二联疗法的根除率均未达到90%，可能与本研究样本量较小或者人群中菌株的分型相关。

呋喃唑酮是一种硝基呋喃类抗生素，通过干扰细菌的多种氧化还原酶，阻断其正常代谢，发挥广谱抗菌作用，初次耐药率非常低，发生二次耐药的风险亦很少有报道［22-23］。呋喃唑酮口服后不易吸收入血液（口服仅吸收5%），药物在胃内作用时间长，可达8～9 h，为发挥抗H.pylori作用创造微环境。在本研究中，患者口服呋喃唑酮100 mg、3次/d，日剂量小于0.6 g，在治疗过程中密切监测不良反应情况，未见多发性神经炎等严重不良反应，提示患者对该剂量耐受。有研究显示含有呋喃唑酮（100 mg、3次/d或4次/d，疗程14 d）的疗法似乎可以达到理想的根除率，同时不良反应发生率低［24］。本研究中，呋喃唑酮联合雷贝拉唑二联疗法的根除率较低，仅为48.1%（ITT分析）和51.0%（PP分析），此根除率远低于临床可接受水平（＞80%）［25］，根除失败的原因尚不清楚，可能与呋喃唑酮对胃酸不敏感，在充分抑制胃酸时，抗菌疗效不稳定有关，呋喃唑酮可能不适合应用于二联疗法。

关于药物不良反应，本研究结果显示三组根除方案治疗H.pylori过程中最常见的不良反应是恶心，雷贝拉唑联合阿莫西林二联疗法的安全性较好，不良反应发生率仅为7.5%，显著低于标准铋剂四联疗法的不良反应发生率（38.5%）。YANG等［8］在重庆进行的一项疗程为14 d的非劣效性研究中，含阿莫西林的二联疗法作为根除H.pylori的一线方案不良反应发生率为6.3%，本研究结果与之一致。国内外多项研究表明，含阿莫西林的二联疗法用于一线治疗安全、有效，且不良反应较其他疗法明显减少，可考虑作为根除H.pylori初次治疗方案［15，26-27］。

本研究对雷贝拉唑联合阿莫西林二联疗法与标准铋剂四联疗法的成本-效果分析表明，前者效价比不具优势。但如果标准铋剂四联疗法治疗失败，多种抗生素的应用可能加速H.pylori耐药菌株的流行，缩小了补救治疗中抗生素的选择范围。而且，由于药物数量增加，可能导致患者依从性降低，影响根除疗效［28］。二联疗法作为简单方便、安全有效、不易产生继发性耐药的一种根除方案，更有利于临床广泛应用，同时也限制了耐药菌株流行。

本研究仍存在一些缺陷和局限性：第一，本研究作为单中心研究样本量较小，仅显示了河南地区不同方案对H.pylori的根除效果，仍需大样本、多中心研究进一步验证其疗效及安全性；第二，由于条件限制，本研究未能收集到H.pylori耐药性和胃内pH值等信息。

综上所述，对于H.pylori感染患者进行初次根除时，雷贝拉唑联合阿莫西林二联疗法与标准铋剂四联疗法根除H.pylori疗效相似、安全性更高，可考虑作为一线治疗的备选方案。此外，呋喃唑酮联合雷贝拉唑二联疗法根治H.pylori效果差，呋喃唑酮可能不适合二联疗法。本研究为临床治疗H.pylori的用药提供了参考。

作者贡献：邵俏俏、丁松泽提出研究思路，设计研究方案，包括二联疗法的药物种类、剂量、给药频次的选择；邵俏俏、马菁负责试验及研究过程的实施，包括收集患者的一般资料信息、辅助患者填写调查问卷、通过电话或微信进行随访；余雪纯、于淼负责资料及数据的整理和统计学分析、绘制图表；祁亚宾、胡若冰、卫珮如、肖伟负责筛选患者并指导试验过程；余雪纯、贾百灵负责监督研究；邵俏俏负责论文起草；丁松泽负责最终版本修订，对论文整体负责，监督管理。

本文无利益冲突。