胰岛素瘤15例临床诊治分析

陈琳光，于爱军，张学军，卜春红

胰岛素瘤是常见的功能性胰腺神经内分泌肿瘤（pancreatic neuroendocrine tumors，pNETs），年发病率为（1～4）/百万［1］。90%以上胰岛素瘤原发于胰腺，为单发、良性，且大小通常＜2 cm，其在胰头、胰体、胰尾发生率基本相当［2］。4%～7%的胰岛素瘤与多发内分泌肿瘤1型（multiple endocrine neoplasia type-1，MEN-1）有关，发病年龄更早（29～34岁）且常为多发［3-5］。MEN-1相关性pNETs多有家族遗传背景，其病理分级及肿瘤分期均较散发型pNETs低，但两者预后均相对较好，无显著差异［5］。尽管胰岛素瘤发病率低且多为良性，但其症状复杂多变，术前误诊率高，肿瘤引起的长期低血糖对中枢神经系统会造成不可逆损伤。因此，及时正确诊治对提高患者生活质量、改善预后有重要意义。本文回顾性分析15例胰岛素瘤患者的临床资料，总结其诊治经验。

1 对象与方法

1.1 研究对象 选取2009—2019年于承德医学院附属医院接受外科手术治疗的15例胰岛素瘤患者，其中男9例，女6例；年龄30～60岁，平均年龄（46.0±8.5）岁；病史1个月～10年，病史≥3年者5例；单发13例，多发2例，其中1例合并MEN-1（胰岛素瘤+甲状旁腺腺瘤）；13例患者肿瘤直径≤2 cm，最小者0.7 cm，2例患者肿瘤直径＞2 cm；单发者肿瘤位于胰头5例（其中2例肿瘤位于钩突），胰体6例，胰尾2例；多发者肿瘤位于胰体尾（2枚）1例，合并MEN-1者1例，包含5枚肿瘤，其中胰头、胰尾各2枚，胰体1枚。

1.2 方法 回顾性分析患者的临床资料，总结其临床表现、定性诊断、定位诊断、手术方式、术后情况及随访资料。

2 结果

2.1 临床表现 患者均有发作性低血糖病史，14例因发作性低血糖入住本院内分泌科，确诊胰岛素瘤后转入肝胆外科；1例因发作性抽搐入住本院神经内科，确诊后转入肝胆外科。11例患者合并不同程度的精神改变（记忆力减退、反应迟钝等）。

2.2 定性诊断 15例患者均有典型Whipple三联征表现（即发作性低血糖、发作时血糖＜2.8 mmol/L、进食或静脉注射葡萄糖症状迅速缓解），未行72 h饥饿试验，8例患者血糖≤2 mmol/L，最低血糖1.04 mmol/L。所有患者胰岛素释放指数（IRI/G）＞0.3。

2.3 定位诊断 15例患者均行经腹超声检查，无阳性发现；15例患者行胰腺强化CT检查，阳性14例，阴性者进一步行MRI检查发现病灶。

2.4 手术方式 9例患者行肿瘤摘除术，5例行胰体尾切除术（4例腹腔镜手术，1例开腹手术），MEN-1患者行保留幽门的胰十二指肠切除术（PPPD）+胰体胰尾肿瘤摘除术。

2.5 术后情况及随访 15例术后病理证实均为G1级pNETs。临床相关性胰瘘（B/C级胰瘘）4例（B级3例，C级1例）。无围术期死亡患者。5例患者术后出现反跳性高血糖，应用胰岛素控制血糖，均在2周内恢复正常。患者均获门诊或电话随访，随访时间2～12年，无低血糖发作，未见肿瘤复发，无新发糖尿病患者。

3 讨论

胰岛素瘤作为常见的功能性pNETs，发病率低，临床表现复杂多变，误诊、误治率高。北京协和医院大样本（n=404）研究显示，胰岛素瘤术前误诊率高达44.3%，其中以误诊为癫痫最常见，占误诊总数的64.3%，确诊时间平均为33个月［6］。上海交通大学瑞金医院研究（n=130）显示，胰岛素瘤平均病程5.17年，术前误诊率为37.7%，误诊为癫痫者占53%［7］。本研究1/3患者病程在3年以上，1例首发表现为发作性癫痫，1例MEN-1患者有反复泌尿系结石病史8年（甲状旁腺功能亢进引起高钙血症所致），未能确诊。随着对胰岛素瘤认识加深，对于临床疑诊者，Whipple三联征结合IRI/G＞0.3可对绝大多数患者做出定性诊断。文献报道96%患者有典型的Whipple三联征表现，89.6%患者IRI/G＞0.3［6］。文献报道Whipple三联征阳性率为100%［7］。对于临床表现不典型者，72 h饥饿试验是获得定性诊断的必要条件。对于已获定性诊断者，定位诊断及如何选择最佳的外科治疗是胰岛素瘤诊治过程中的两大挑战。

随着影像学及内镜学技术的发展，胰岛素瘤的术前定位诊断已进入简单、无创的新时代，传统数字减影血管造影（DSA）、经皮肝门静脉置管取血（PTPC）、选择性动脉钙刺激静脉采血（ASVS）等有创检测手段已基本弃用。经腹超声灵敏度低，价值有限，可作为初步筛查使用。本组患者均行超声检查，无阳性发现，考虑与肿瘤体积较小及检查医师对胰岛素瘤认识不足有关。一项单中心研究纳入了286例功能性pNET患者，其中胰岛素瘤266例，研究显示超声、CT、DSA、超声造影、MRI、内镜超声（EUS）胰岛素瘤定位诊断阳性率分别为27.3%、76.2%、83.8%、87.1%、92.9%、96.4%［8］。另有文献报道胰腺增强CT对于胰岛素瘤定位诊断灵敏度、特异度、阳性预测值、阴性预测值分别为88.1%、85.7%、91.1%、81.4%，增强CT结合胰腺灌注扫描，其灵敏度、特异度、阳性预测值、阴性预测值分别为94.6%、94.7%、96.7%、91.5%［9］。一项法国的研究显示：胰腺灌注CT联合EUS在术前肿瘤定位诊断准确性达96%［10］。本组中增强CT对胰岛素瘤定位诊断阳性率为93%（14/15），与文献报道相似。相较于CT，MRI更有助于显示肿瘤与胰管之间的距离，并在诊断微小胰岛素瘤时具有优势。CT、MRI是目前临床一线定位诊断手段，EUS因属于侵入性检查，且依赖超声医师的主观经验，可作为CT及MRI检查的重要补充［11］。鉴于新兴分子成像技术〔如胰高血糖素样肽-1受体正电子发射计算机断层扫描（PET-CT）、68Ga-exendin-4 PETCT、68Ga-DOTATATE-PET-CT等〕具有准确性高、特异性强的特点，其临床应用具有广阔前景。尤其对于胰腺灌注CT阴性的隐匿性胰岛素瘤患者，68Ga-exendin-4 PET-CT具有非常高的诊断效能。国内一项前瞻性队列研究显示其诊断隐匿性胰岛素瘤的灵敏度、特异度、准确性、阳性预测值、阴性预测值分别为96.9%、100%、98.3%、100%、96.8%，优于MRI和EUS，但对于恶性胰岛素瘤，需警惕漏诊的可能性，应结合其他检查手段综合评估［12］。也有研究认为，68Ga-DOTATATE-PETCT在诊断转移性胰岛素瘤方面可能优于68Ga-exendin-4 PET-CT，但对于MEN-1相关性胰岛素瘤检出率不高，需综合应用以上两种检测手段［13］。对于有条件的单位建议常规应用术中超声检查，既有助于肿瘤的精准定位，也有助于检出术前影像学难以发现的隐匿病灶。文献报道腹腔镜超声灵敏度约为90%，与开腹手术手法触诊结合术中超声灵敏度相当［14］。

指南推荐对功能性pNET患者积极进行手术治疗［15］。且良性胰岛素瘤患者预后良好，5年、10年和15年无病生存率分别为94%、93%和90%，与一般人群相似［16］。对于符合手术条件者，应首选手术切除。考虑胰岛素瘤体积较小，且恶性程度低，为充分保留胰腺内外分泌功能，对于直径≤2 cm，距离主胰管2～3 mm、快速病理学检查提示良性者，应首选局部切除（胰岛素瘤摘除术）。对于不满足局部切除条件者，视肿瘤大小、部位、性质、是否合并MEN等，可选择规则性胰腺切除术（如胰十二指肠切除术、远端胰腺切除术、胰腺节段切除术等）。刘力笼等［17］回顾分析99例手术治疗胰岛素瘤患者的临床资料，61例行单纯肿瘤摘除术，38例行部分胰腺切除术，单纯肿瘤摘除术组较部分胰腺切除术组平均生存时间更长（103.3个月与77.7个月），且术后新发糖尿病概率更低（4/61与11/38）。笔者认为在肿瘤大小适当的情况下，应尽量选择单纯肿瘤摘除的方式。但HEIDSMA等［18］研究显示肿瘤摘除术在治疗胰腺神经内分泌肿瘤方面相较于规则性胰腺切除术，中位无复发生存时间（DFS）无显著差异（47个月与37个月，P=0.480），而术后B/C级胰瘘发生风险高于规则性胰腺切除术（24.5%与14.0%，P=0.049）。对于MEN-1相关性胰岛素瘤，视具体情况可行肿瘤摘除术、规则性胰腺切除术或联合手术。本组1例MEN-1患者肿瘤多发（5枚），分布于胰腺头、体、尾，其中1枚胰头结节位于钩突，行PPPD联合肿瘤摘除术，手术效果较好。随着微创理念的深入及微创技术的发展，以腹腔镜及机器人为代表的微创技术治疗胰岛素瘤具有安全、有效且微创的优势［19-20］。胰岛素瘤患者血糖在围术期经历了一个“低-高-正常”的变化过程［21］。不论采取何种外科手术方式，血糖监测在术前定性诊断、术中评估肿瘤是否完整切除以及术后评估疗效监测复发均有重要意义，应贯穿于胰岛素瘤诊断及外科治疗的整个过程。

随着内镜及消融技术的发展，对于不适合或不愿手术的患者，越来越多的文献报道显示EUS引导下的消融治疗（酒精注射、射频消融等）对于小的（≤2 cm）良性胰岛素瘤是一种安全、有效的微创治疗手段［22-25］。一项纳入75例胰岛素瘤的系统文献回顾显示EUS引导下的消融治疗成功率为98.5%［25］，但其远期疗效仍需要样本量的积累及长期随访结论进一步验证。

本研究仍存在一定局限性：首先，该研究为单中心回顾性研究，结果不可避免地存在偏差；其次，样本量较小；最后，本研究时间跨度较大，MRI及EUS检查比例低，未能真正反映MRI及EUS在胰岛素瘤定位诊断中的准确率。

总之，Whipple三联征结合IRI/G是胰岛素瘤术前定性诊断的主要依据，必要时行72 h饥饿试验进一步明确。胰腺增强CT及MRI是术前一线定位诊断手段，EUS是重要的补充手段。对于常规影像学检查阴性患者，68Ga-exendin-4 PET-CT等分子成像技术优势明显。手术切除是目前的一线治疗方案，符合条件者首选肿瘤局部切除以充分保留胰腺功能。对于不适合或不愿手术的患者，EUS引导下的消融治疗是一种安全、有效的替代治疗。

作者贡献：陈琳光负责文章的构思与设计，数据收集整理，撰写论文；于爱军、张学军进行论文的修订；卜春红负责文章的质量控制及审校，对文章整体负责。

本文无利益冲突。