推广低钠盐的科学证据及其公共卫生意义

武阳丰

钠摄入过多和钾摄入过少均与人群血压升高及高血压密切相关。其因果关系不仅得到众多动物实验和人群观察性研究的证据，也被严格设计的随机双盲对照试验所证实[1]。鉴于人群血压水平与心血管事件和总死亡之间早已存在的大量因果关联证据，WHO 在2007 年已将减盐（减少钠摄入）列为预防慢性病的最佳措施之一[2]，并号召成员国在2020 年达到人群钠摄入量减少30%的目标[3]。

然而，号召人们减盐预防心血管病的行动进展并不顺利。2011年，O’Donnell 等[4]首先在《美国医学会杂志》（JAMA）发表了将两项降压药随机对照试验（ONTARGET 和TRANSCEND）的数据合并进行事后分析的结果，表明基线尿钠排泄量与心血管事件之间呈J 型关系。尿钠排泄量低于3 000 mg/d 时，心血管事件和因心力衰竭（心衰）住院事件均显著增加。此结果并未掀起大的波澜。直到2014 年，O’Donnell 和同事在《新英格兰医学杂志》（N Engl J Med）发表了来自17 个国家多达10 万人的PURE 队列研究结果，再次显示基线尿钠排泄量与随访期间发生的死亡和心血管事件复合终点呈J 型相关[5]。当基线尿排泄量小于3 000 mg/d 时，复合终点事件的相对发生风险为1.27（95% CI:1.12～1.44）。这意味着：对于钠摄入量低于3 000 mg/d（约合食盐7.5 g/d）的人来说，发生死亡或严重心脑血管事件风险将增加至少12%，也可高达44%，平均为27%。N Engl J Med 同期也刊登了由 Mozaffarian 等[6]代表全球疾病负担研究-营养与慢性病专家组发表的结论相反的文章。文章基于107 个减盐降压的随机对照干预试验和来自66 个国家（覆盖全球74%人口）的调查数据，估计仅2010 年一年，全球因钠摄入量超过WHO 推荐的2 000 mg/d（约合食盐5 g/d）而导致了165 万人死亡。尽管如此，许多社会媒体和自媒体却对此J 型关系趋之若鹜，纷纷跟进；视 Mozaffarian 等全球疾病负担研究-营养与慢性病专家组发表的结论相反的文章而不见。在这些媒体的炒作下，社会大众中形成了一股“低盐（钠）有害”的论调。2016年，《柳叶刀》（The Lancet）发表同一个团队将PURE、EPIDREAM、ONTARGET 和TRANSCEND 4 项研究合并分析的结果，强调减盐最好仅限于盐摄入量较高（>10 g/d）的高血压患者[7]。2019 年，《英国医学杂志》（BMJ）再次发表PURE 研究的数据，强调钠摄入量介于3 000～5 000 mg/d 时总死亡和心血管事件发生风险最低[8]。

然而，O’Donnell 等的研究虽然发表在多个知名期刊，但均存在如下几项重要缺陷，导致其结论不足采信。这也是为何WHO、美国食品药品监督管理局（FDA）、美国心脏协会（AHA）等权威机构仍坚持向大众推荐低盐饮食的原因。首先，多次24 h 尿检测钠排泄量是用于检测个体膳食钠摄入量的“金标准”。上述O’Donnell等的多项研究均没有通过实际收集24 h 尿来检测钠排泄量，而是采集早晨点尿，通过Kawasaki 等公式法估计24 h 尿钠排泄量。这些用于估测24 h 尿钠的方法在包括中国人群等多个人群的验证中都证明是不准确的[9]。第二，这些研究多是利用既往的药物临床试验数据。由于研究对象多是心血管病患者，其中不乏由于疾病的原因在参加临床试验前就减少了食盐用量的人。越是病情较重的患者越可能发生这种情况。这就很可能导致了一种称之为“因果倒置”的现象，难以排除。第三，由于这些研究均是将几个或更多不同的人群混在一起，当成一个队列来进行分析，忽略了人群之间存在的异质性，这就犯了队列研究要求内部必须同质的大忌，而在统计分析时并未对此做出应有的恰当处理。比如，将一个非洲落后国家的人群与欧美发达国家的人群混在一起分析，由于非洲人群预期寿命远低于欧美发达国家，而那里的人们膳食摄入的盐又远低于后者。如果不做恰当的处理，就会看到钠摄入越低死亡率越高的假象，也称之为“生态学谬误”。PURE 研究虽然是同一个研究方案，但将17 个社会发展水平不同国家的数百个人群简单混在一起，其实也是难以避免这种“生态学谬误”的。2018 年，PURE 研究再次分析数据，把来自中国的数据单独分析，就看到在中国人群里不存在所谓的J 型曲线[10]。该文所采用的仍然是生态学分析的方法。作者仍然把中国以外的所有国家合并分析，而未对人群异质性加以合理控制，坚持认为J 型曲线的存在。

科学终将战胜谬误。2021 年11 月13 日，N Engl J Med 刊发一项包括美国和欧洲6 个队列共万人的数据汇总分析，总计收集10 709 人的数据，参与者平均年龄51 岁，其中54%为女性[11]。分析结果表明：在调整多项混杂因素后，在24 h 尿钠排泄量介于2 000～6 000 mg/d（折合食盐摄入量大约5～15 g/d）之间的范围内，24 h 尿钠排泄量与心血管事件发生风险呈显著正相关；24 h 尿钾排泄量则相反，与随访期间心血管事件发生风险呈显著负相关。24 h 尿钠排泄量每增加1 000 mg（大约相当于每天多摄入2.5 g 食盐），心血管事件发生风险增加18%（HR=1.18；95% CI：1.08～1.29）。24 h 尿钾排泄量每增加1 000 mg，心血管事件发生风险则降低18%（HR=0.82；95% CI：0.72～0.94）。这项研究与O’Donnell 等的研究不同。第一，入选的6 个队列均是在一般人群中开展的前瞻性队列研究，而非患病人群队列；第二，入选的队列不仅都是实际收集了24 h 尿，而且均有至少2 次的24 h 尿，用来检测个体的钠排泄量；第三，分析时采用了“二次汇总”的方法，有效地减小了队列不同质对研究结果的影响。因此，可以说N Engl J Med 最新发表的这项研究，用更加科学可靠的方法和充分的数据推翻了之前那些认为钠摄入量与心血管事件及总死亡呈J 型关联的研究结果。这项研究也同时为WHO 推荐的成人每日摄入钠应少于2 000 mg（折合食盐约5 g）提供了一个有力的流行病学依据。

在此之前，Liu 等[12]报道了中美心肺疾病流行病学合作研究10%随机小样本954 人平均随访长达18.6 年的数据，该研究基线时收集了春秋两季，每季连续3 天，每天留8 小时夜尿，用Cox 回归分析基线6 次夜尿钠排泄量平均值与随访期间发生的事件的关系。结果发现：与基线夜尿钠排泄量处于下三分之一组相比，处于中间三分之一组发生总心血管事件的HR=1.66（95%CI：0.79～3.47），处于上三分之一组发生总心血管事件的HR=3.04（95%CI:1.46～6.34），趋势检验P=0.001。这项研究与上述N Engl J Med 最近发表的研究异曲同工，都说明了精确估计个体尿钠排泄量、有效控制人群异质性以及排除因果倒置对于明确钠摄入量与心血管事件因果关系至关重要。

低钠盐的降压作用除了来自减少了钠的摄入，也来自增加了钾的摄入。与钠的研究不同，钾摄入量与心血管事件及总死亡呈负相关的结论少有争议[13]。包括上述O’Donnell 等的研究在内的国内外人群观察性研究都显示二者之间稳定、一致地呈负性关联[4-5，7-8]。另外，在人群开展的补充氯化钾的随机对照试验，也一致表明增加钾的摄入可显著降低血压[14]。然而，由于对发生高钾血症风险的担忧，临床实践中并不推荐采用补充氯化钾进行降压治疗。

低钠盐（也称为代用盐）的原理，就在于将普通食盐（氯化钠含量90%～99%）中混入了一定比例、同样具有咸味的氯化钾，从而减少氯化钠的摄入。含钾低钠盐的降压作用也早已被国内外众多严格的随机对照干预试验所证实[15-16]，但其能否长期使用？安全性如何？是不是确实能带来减少主要不良心血管事件的临床获益？特别是其含有一定比例的氯化钾，会不会增加高钾血症？这些问题长期困扰着医学界、营养学界和公共卫生界的专家，也极大地限制了低钠盐在市场上的推广。近期在我国完成的旨在观察低钠盐长期使用效果和安全性的大型整群随机对照试验SSaSS 研究[17]首次对这些问题做了回答。

SSaSS 研究由国内多家研究机构与澳大利亚、美国、英国等国际学者合作，入选我国北方5 省10 县600 个村子近2.1 万例具有脑卒中病史或未控制的高血压人群。研究向随机分配到干预组的300 个村子1 万余例受试者免费提供含25%氯化钾的低钠盐连续5 年。随机分配到对照组的另外300 个村子的1 万余例受试者仍使用普通食盐。结果表明：与使用普通食盐的对照组相比，使用低钠盐的干预组致死和非致死脑卒中减少14%（RR=0.86，95%CI：0.77～0.96，P=0.006），主要不良心血管事件减少13%（RR=0.87，95%CI：0.80～0.94，P<0.001），全因死亡减少12%（RR=0.88，95%CI：0.82～0.95，P<0.001）。该研究设计严谨，样本量充足，观察时间长，事件数目多，有独立的终点评价委员会和数据安全监查委员会把关，结果可靠。由于没有抽血检测每个研究对象的血钾，低钠盐是否增加发生高钾血症风险的担忧，尚不十分清楚。但全因死亡有显著下降，且下降幅度与心血管事件接近，说明即使有高钾血症发生，低钠盐的总体安全性还是好的，获益大于风险。应大力推广低钠盐。

即使低钠盐安全有效，就目前掌握的数据，其降压效果低于已有大部分降压药物。那为何还要大力推广呢？原因就在于其潜在的巨大公共卫生意义是任何降压药物所不能比拟的。我们知道现有的降压药物，无论效果多么好，都只能限于确诊高血压的人群中使用。在我国，这一人群定义为血压≥140/90 mmHg （1 mmHg=0.133 kPa）的人群，约占成年人群的1/4。由于血压越高，发生心血管事件的风险越高，对高血压人群进行积极的药物治疗，从而预防和减少心血管事件无疑是必要的。这一策略称为“高危策略”。然而，即使将人群中所有的高血压患者的血压均通过药物降低到140/90 mmHg 以下，能够减少的心血管事件数量仍只占可预防总数的一小部分。这是因为，人群中血压<140/90 mmHg 的人是大多数，他们发生心血管事件的机会虽然没有高血压患者那么大，但其发生心血管事件的绝对人数却远高于高血压人群发生的总数。因此，必须寻找能够适用于非高血压人群且能够有效减少心血管事件的公共卫生措施。这样的措施简便易行，人人可以采用，且经济有效。这一策略称之为“人群策略”。低钠盐正是符合“人群策略”要求的一个措施。SSaSS研究表明，它可以安全有效地减少心血管事件和全因死亡。低钠盐生产成本低廉。设想一下，只要我们把每个家庭的普通盐更换为低钠盐，让所有餐馆、食堂和食品生产企业都能用低钠盐代替普通食盐制作和加工食品，全中国就将减少10%以上的死亡。按照最新的统计数据[18]，2020 年我国人口总数为14.12 亿，死亡率为7.07‰，粗略计算，这将减少约100 万人死亡。可见其潜在的公共卫生意义巨大。

当前，我国的心血管病发病和死亡均处于上升期[19]，而高血压的控制率仅为15%左右，不仅需要进一步改善“高危策略”的效率，更需要大力推行类似低钠盐这样的“人群策略”，方能早日实现“让高血压低头”的理想，尽快看到心血管病发病率和死亡率出现下降的“拐点”。

利益冲突：作者声明不存在利益冲突