神经内分泌激素在血管迷走性晕厥发生中的作用

李旭综述，刘文玲审校

晕厥指一过性全脑血液低灌注导致的短暂意识丧失，特点是发作迅速、短暂、自限性并能完全恢复[1]。血管迷走性晕厥（VVS）是指各种原因导致的自主神经活性改变，引起血压、心率下降，大脑血流低灌注而出现短暂意识丧失，是反射性晕厥的一种，也是最常见的晕厥类型[2]。VVS 发病机制复杂，至今尚未完全阐明，目前普遍认为其发生多与自主神经或血管张力调节失衡有关[3]。在许多情况下，结构性心脏病患者晕厥发作机制与VVS 反射通路相似，晕厥的实际原因是Bezold-Jarisch 反射，即VVS 患者由于体内存在高儿茶酚胺状态，在启动减压反射加压效应时，心肌过度收缩，刺激心室压力感受器，交感神经兴奋性减弱、迷走神经兴奋性增强，导致血压下降、脑供血不足的反射学说[4-5]。但临床心脏神经消融术后VVS 仍可复发[6]，提示存在其他触发机制。系列研究表明，神经内分泌激素水平变化参与VVS 发生过程，但其确切病理生理意义尚不明确，相关机制研究也成为心血管领域研究热点。本文综述近年来有关神经内分泌激素参与VVS 发生的研究进展，以期为VVS 临床有效诊治提供依据。

1 儿茶酚胺类

儿茶酚胺是一种含有儿茶酚和胺基的神经类物质，儿茶酚胺水平过高可能是VVS 发作的重要环节。诸多研究发现，VVS 发生前及发生时体内儿茶酚胺水平明显变化。Sra 等[7]对直立倾斜试验（HUT）过程中VVS 患者与健康人群血儿茶酚胺水平进行研究，结果发现，倾斜前VVS 患者肾上腺素、去甲肾上腺素水平轻度升高；倾斜后VVS 患者与健康对照者去甲肾上腺素水平相似，但VVS 患者肾上腺素水平增高5 倍，健康对照者肾上腺素水平增高无统计学意义。这提示VVS 发生可能与肾上腺素调节活性增强、交感神经兴奋性降低有关。Bondanelli 等[8]、Alboni 等[9]的研究也得到类似结果，即HUT 阳性者晕厥前肾上腺素水平升高，并在晕厥发作时进一步升高，而去甲肾上腺素水平变化无统计学意义。Jardine 等[10]在HUT 达60°倾斜时延长持续时间，进行了更为详细的研究。结果发现，相比于健康对照组，VVS 患者组去甲肾上腺素及肾上腺素水平在试验早期即均有明显增加；但在晕厥前肾上腺素水平持续增加而去甲肾上腺素水平降低，甚至可达试验前基线水平。这些发现提示，在晕厥即将发作前，VVS 患者的肾上腺素/去甲肾上腺素比值较基线水平或健康对照组均已出现明显升高，VVS 患者可能存在去甲肾上腺素产生缺陷或去甲肾上腺素突触再摄取的增加[11]。Benditt 等[12]同样发现，VVS 患者行HUT，在血流动力学稳定情况下，已有肾上腺素/去甲肾上腺素比值水平的升高，提示儿茶酚胺类水平变化可能参与VVS 触发，而非血流动力学变化所继发。Vaddadi 等[13]对去甲肾上腺素产生进行研究，发现在VVS 患者中酪氨酸羟化酶活性减低，而后者参与去甲肾上腺素合成的限速步骤。但这并不能解释VVS 发作的偶然性及临床难以再次诱发的现象，确切机制仍需进一步研究。

此外，也有研究者推荐HUT 倾斜后血儿茶酚胺水平的增长程度用于临床评估HUT 诱发晕厥的时间。Torabi 等[14]对827 例VVS 患者进行研究，发现HUT 终止时，血儿茶酚胺水平（特别是肾上腺素水平）更高的患者常表现出更短的VVS 触发时间。Kohno 等[15]对33 例HUT 激发晕厥患者进行研究，测定基线与倾斜2 min 时血肾上腺素与去甲肾上腺素浓度。结果发现，HUT 早期肾上腺素水平及肾上腺素/去甲肾上腺素比值升高更为明显的患者HUT触发VVS 的时间更短。这提示儿茶酚胺类可能在VVS 发生过程的早期阶段起重要作用。

2 加压素

加压素是一种神经肽，主要由神经垂体释放，作用于V1 受体引起血管平滑肌收缩，作用于V2受体促进肾小管水重吸收，作用于V3 受体促进促肾上腺皮质激素等的释放。同时，加压素也作用于中枢神经系统，增加压力感受器敏感性，调节交感神经与迷走神经兴奋性。许多研究均发现VVS 发生时血加压素水平显著升高，提示加压素可能参与VVS 发生；但VVS 患者HUT 受试前基础加压素水平在不同研究中观察到不同结果[14,16-17]。Nilsson等[18]对288 例VVS 患者行HUT，先行基础HUT（60°～70°，20 min），未发作晕厥者行硝酸甘油激发HUT，测定基础及HUT 测试3 min 时血加压素水平。基础HUT 触发晕厥患者血加压素水平显著增高，基础为（6.4±4.4）pmol/L，HUT 测试3 min 时增至（59.5±137.0）pmol/L；硝酸甘油激发HUT 触发晕厥患者基础血加压素水平为（6.9±4.3）pmol/L，HUT测试3 min 时为（6.9±4.6）pmol/L。结果表明，HUT测试3 min 时血加压素水平在基础HUT组患者较硝酸甘油激发组患者加压素水平更高，而基础血加压素水平无明显差异。以上提示，在晕厥发作时加压素水平的增加可能是由机体反射性低血压继发的反应，并通过调节压力感受器的敏感性，抑制交感神经活性、增加迷走神经兴奋性，加剧血压下降，触发VVS。

3 腺苷

腺苷是一种内源性核苷，主要由内皮细胞及血管平滑肌细胞分泌，作用于多种组织器官。近年来新认识的腺苷敏感性晕厥，在VVS 中占比近1/4，多见于老年女性。特点是应用腺苷或三磷酸腺苷（ATP）后出现窦性停搏或房室阻滞。腺苷受体（AR）分为四种亚型（A1R、A2AR、A2BR、A3R），不同AR 亚型在组织分布不同，与腺苷的亲和力不同。在心血管系统中，A1R 主要位于房室结与窦房结，激活后抑制心脏传导；A2AR 与A2BR 则主要位于血管平滑肌，激活后介导动脉舒张。与腺苷的亲和力A1R 大于A2AR，A2AR 大于A2BR[19-20]。Deharo 等[21]对46 例疑诊神经介导性晕厥患者与14 例健康者行HUT，发现HUT 阳性者血腺苷水平、A2AR 表达均明显高于HUT 阴性者。Saadjian 等[22]对105 例不明原因晕厥者进行A2AR 基因多态性检测，发现HUT阳性患者较HUT 阴性患者或健康对照组有更高的腺苷水平、A2AR 表达，A2AR 基因单核苷酸多态性（c.1364 C>T）更常见。以上提示VVS 发作时患者体内腺苷处于较高水平，高水平腺苷同时激活A1R、A2AR、A2BR，产生心脏抑制和血管扩张的协同作用，参与VVS 的触发[23]。

4 甘丙肽

甘丙肽是广泛分布于中枢和周围神经系统中的神经肽，由神经纤维释放，与交感神经、迷走神经以及神经介质等相互作用，降低血压、抑制迷走神经兴奋性，并参与降低压力感受器反射的敏感性。Bondanelli 等[8]对22 例有VVS 病史者及10 例健康者行HUT，发现有VVS 病史、HUT 阴性者甘丙肽明显增高[（10.2±0.6）pmol/L vs.（18.1±1.1）pmol/L，P<0.001]，HUT阳性及健康者甘丙肽无明显变化[HUT阳性组：（10.9±0.5）pmol/L vs.（10.5±1.0）pmol/L；健康对照组：（9.8±0.5）pmol/L vs.（10.5±0.7）pmol/L]。内源性甘丙肽的释放可能通过与外周甘丙肽受体作用，抑制迷走神经兴奋性与乙酰胆碱释放防止晕厥发生。

5 肾上腺髓质素

肾上腺髓质素（ADM）是一种体内广泛分布的内源性血管活性肽，由52 个氨基酸残基组成，具有扩张血管、降低血压、排钠利尿等作用。临床通过测定肾上腺髓质中段肽原（MR-proADM）值反应ADM 水平。Harmrefors 等[24]对159 例40 岁以上VVS 患者行HUT，结果显示，年龄和性别校正后，MR-proADM每增加1 个标准差，患者HUT 触发心脏停搏概率增加140%，提示受试前基础MR-proADM 水平较低患者HUT 结果多为心脏抑制型，且HUT 过程中可出现心脏停搏；同时，HUT 阴性者ADM 水平最高。据此，该研究组提出ADM 水平用于临床评估VVS 患者心脏起搏器植入指征的可能性，但具体参考价值仍需更多数据予以验证。此外，Torabi 等[14]研究发现，HUT 受试前基线MR-proADM 更高的患者触发晕厥需要的时间更长。但ADM 参与VVS 发生机制尚不明确，可能与一氧化氮介导的血管扩张有关[25]。

6 心房钠尿肽

心房钠尿肽（ANP）是由心房合成并贮存的活性多肽，具有利钠、利尿、舒张血管、降低血压等作用。由于ANP 半衰期过短，临床及实验室通过中间片段心房利钠肽原（MR-proANP）进行替代检测。Fedorowski 等[26]研究发现，MR-proANP 在HUT 触发晕厥患者组水平最低，HUT 阴性者水平最高。ANP 在VVS 发生具体机制尚不明确，单一ANP 水平升高更多反映心房牵张力的改变，而后者受到诸多因素影响。相比VVS，ANP 在心原性晕厥的关系可能更为密切。Badertscher 等[27]进行了一项多中心研究，共纳入689 例不明原因晕厥患者，测定就诊时MR-proANP 水平。结果发现，相比于其他类型晕厥，心原性晕厥患者血MR-proANP 水平最高。该研究团队同时通过统计算法发现，以临床表现不典型与MR-proANP<77 pmol/L 两者同时满足作为心原性晕厥的排除诊断，特异性与敏感性均高达99%。

7 血管内皮素1

血管内皮素1（ET-1）是一种内源性血管收缩因子，主要由内皮细胞分泌，受一氧化氮、BNP、加压素、血管紧张素Ⅱ、血流剪切应力等的调控[28]。多项研究对HUT 过程中ET-1 水平变化进行研究，但研究结果不同。Kaufmann 等[29]对不同类型病例行HUT，发现自主神经功能障碍患者ET-1 水平在HUT 过程中无变化，且试验中ET-1 水平波动与血压变化一致。由此，Kaufmann 等提出体位改变后增加的ET-1 可能由神经垂体释放，而非由周围血管内皮细胞分泌。Fedorowski 等[26]得到类似结论，该研究组纳入142 例VVS 患者、85 例体位性低血压患者，结果发现VVS 患者中低ET-1 水平提示心脏抑制型神经反射参与晕厥发生；高ET-1 水平提示体位性低血压参与晕厥发生。

此外，也有研究报道VVS 患者肾素-血管紧张素-醛固酮系统反应延迟[30]、中枢5-羟色胺活性增强或产生增多[31]等均可能与VVS 发生有关。

人群晕厥发病率高，预估终生累积发病率30%～40%，且以晕厥为主要症状的就诊患者约30%最终住院治疗[32]。了解晕厥发生机制、早期识别高危晕厥患者十分重要。VVS 是反射性晕厥的一种类型，既往认为自主神经功能障碍是VVS 发生的原因，但目前研究表明神经内分泌激素在VVS 的发生中也起重要作用。它们单独或协同作用，引起晕厥。VVS 的病理生理学机制较为复杂，近年来国内外相关研究取得了一些进展，但仍有许多问题有待进一步探讨。对VVS 发病机制的研究将为临床诊断和治疗提供有力依据。

利益冲突:所有作者均声明不存在利益冲突