罗氏内异方和短效口服避孕药在Ⅳ期卵巢子宫内膜异位囊肿术后维持治疗的疗效*

高克非, 曾根, 袁烁, 卢如玲, 李思瑾, 杜苗苗, 赵二勇, 易莉莎, 刘雅琼, 陈微微, 何小倩, 熊健, 卜亚丽, 邱嘉菡, 杨川子

广州市妇女儿童医疗中心 1妇科， 5临床数据中心(广东广州 510623)； 2海南省中医院妇产科(海南海口 570203)； 3广州中医药大学第一附属医院妇科(广东广州 510405)； 4广州中医药大学第三附属医院妇科(广东广州 510378)

子宫内膜异位症(endometriosis，EMs)是妇科的常见病和多发病，在生育年龄妇女中的发病率约10%，并且有一定的恶变风险[1-2]。卵巢子宫内膜异位症是子宫内膜异位症中占比例较高的病理类型，以疼痛、不孕、盆腔包块以及糖抗原125(CA-125)升高为主要临床表现，其诊治一直是中、西医研究的热点和难点。为降低术后复发率，国内外指南，包括中医指南均推荐对子宫内膜异位症患者手术后进行药物的长期管理，且口服避孕药和中医药是西医专家共识和中医指南各自的推荐用药[3-4]。已故广州中医药大学罗元恺教授首创的“罗氏内异方”是岭南罗氏妇科经典药方之一，具有活血化瘀、行气止痛、软坚散结之功效，治疗子宫内膜异位症的疗效肯定。但“罗氏内异方”与西医标准一线维持用药“口服避孕药”是否具有等效的术后维持治疗效果，一直缺乏二者的直接对照研究的循证医学证据，因此本课题组设计了 “罗氏内异方”与短效口服避孕药在卵巢子宫内膜异位症术后维持治疗中的中西医对照研究，以期通过明确的循证医学证据，更加准确地认识 “罗氏内异方”在子宫内膜异位症术后维持治疗中的应有价值，从而使“罗氏内异方”能够更好地为广大子宫内膜异位症患者服务。Ⅲ期病例的相关研究结果作者另有文章进行报道，本文主要对Ⅳ期病例的研究结果进行汇报。

1 资料与方法

1.1 一般资料 本课题纳入2021年1月1日至10月31日广州市妇女儿童医疗中心、广州中医药大学第一附属医院、广州中医药大学第三附属医院、海南省中医院等4家国内三甲医院的卵巢子宫内膜异位囊肿病例作为研究对象，分为西医的口服避孕药组和中医的罗氏内异方组两个治疗组。口服避孕药组病例由西医医院进行入组，罗氏内异方组病例由中医医院进行入组。本研究获得医院伦理委员会审查通过(穗妇儿科伦批字【2020】第02701号)，并获得广东省中医药局科研立项。所有患者签订临床研究知情同意书。

入组患者登记的基线指标包括：年龄、身高、体重、月经初潮年龄、人流史、分娩史、丙氨酸氨基转移酶(ALT)、肌酐、术前CA125、病灶体积(按椭球体积公式计算，V=4/3πabc)、术前抗苗勒管激素(AMH)、卵巢子宫内膜异位症美国生殖医学学会(American Society for Reproductive Medicine, ASRM)评分、疼痛视觉模拟评分(visual analogue score, VAS)疼痛评分、手术时长、手术出血量等。

1.2 病例选择

1.2.1 诊断标准 西医诊断标准：采用手术病理诊断，所有患者经腹腔镜下卵巢子宫内膜异位囊肿剥除术的手术标本送病理检查，明确诊断为卵巢子宫内膜异位囊肿。手术分期采用国际公认的ASRM分期[1, 5]。中医诊断标准：子宫内膜异位症为血瘀症范畴，采用相关指南推荐的中西医结合学会活血化瘀委员会2016年制定的实用血瘀症诊断标准[4]。

1.2.2 纳入标准 (1)年龄20～40岁；(2)初治病例；(3)病灶为单侧卵巢巧克力囊肿；(4)获得手术后病理确诊且ASRM分期为Ⅳ期；(5)患者中医辨证均为“血瘀症”；(6)术后半年内无生育要求且同意采取避孕措施；(7)愿意参与本研究并能够遵医嘱定期复诊、配合随访。

1.2.3 排除标准 (1)合并有深部浸润型内异症及子宫腺肌症者；(2)处于妊娠期和哺乳期者；(3)西医治疗组有口服避孕药禁忌证者；(4)有心、肺、肝、胰、肾、胃肠等器官的内科合并症者。

1.2.4 脱落及删除标准 (1)未能严格遵医嘱完成术后6个月的服药计划者；(2)遵医嘱完成了服药计划，但随诊复查指标资料不完善者；(3)意外怀孕者；(4)主动退出研究者；(5)失访者。

1.3 治疗方法

1.3.1 手术方式 两组手术治疗方面均采用“腹腔镜下患侧卵巢子宫内膜异位症病灶剥除术”。病灶剥除后卵巢皮质的止血均采用缝合止血，禁止电凝止血。

1.3.2 术后用药 两组均于术后排气后给予促性腺激素释放激素激动剂(GnRH-a)“抑那通”第一次皮下注射，28 d后给予第二针皮下注射，共注射两针。口服避孕药组在第二针抑那通注射后1个月后开始给予短效口服避孕药“屈螺酮炔雌醇片Ⅱ”，1次/d，每次1片，连用6个月。罗氏内异方组在第二针抑那通注射后1个月后开始给予口服罗氏内异方中成药汤剂(广中医一附院院内制剂名称：益母调经化瘀合剂，由益母草、牡蛎、土鳖虫、桃仁、延胡索、海藻、乌梅、台乌、川芎、浙贝母、山楂、丹参、蒲黄、五灵脂等14味中药组成。)3次/d，每次15 mL，连用6个月。

1.4 观察指标

1.4.1 观察指标的具体项目 包括CA-125、AMH、VAS、妇科彩超、子宫内膜异位症复发率等5个指标。

1.4.2 观察指标的检测时间点 AMH、CA-125、疼痛VAS评分、妇科彩超等4项的检测时间点为：手术前1天以及术后第2、4、6、8个月月经来潮的第5天各检测1次。

1.4.3 子宫内膜异位症复发的判定标准 目前国内外对子宫内膜异位症复发没有非常明确的量化判断标准。2021年12月我国《子宫内膜异位症诊治指南(第3版)》对子宫内膜异位症复发的定义是：子宫内膜异位症复发，是指经规范的手术和药物治疗，病灶缩小或消失以及症状缓解后再次出现临床症状且恢复至治疗前的水平或加重，或再次出现子宫内膜异位症病灶[1]。因本课题研究病种为卵巢子宫内膜异位症，故本课题对卵巢子宫内膜异位症复发的判断标准设定为：复查间隔至少1个月的、连续2次及以上的B超提示卵巢子宫内膜异位症的再次出现，可伴或不伴CA-125再次升高和疼痛的再次出现。子宫内膜异位症复发率计算方法为：子宫内膜异位症复发病例数/全组病例数×100%。研究路径见图1。

图1 研究路径

2 结果

2.1 观察对象的入组情况 经课题的纳入标准和排除标准筛选后，初始共有136例患者进入研究，口服避孕药组和罗氏内异方组各有62例和74例。因未能遵医嘱完成术后服药计划或虽完成了服药计划但随诊复查资料不完善者口服避孕药组和罗氏内异方组分别有6例和7例，因意外怀孕而终止服药者口服避孕药组和罗氏内异方组分别有0例和2例，主动退出实验和失访者口服避孕药组和罗氏内异方组分别有2例和1例，因此最终随访资料完整的入组病例共118例，其中，口服避孕药组54例，罗氏内异方组64例。两组患者的基线情况如表1所示。两组病例的各基线特征指标，差异均无统计学意义(P>0.05)。

表1 两组患者的基线特征比较

2.2 术前、术后CA-125变化趋势 两组术后CA-125均呈现进行性下降趋势，且两组重复测量资料曲线整体组间趋势的比较差异无统计学意义(P=0.805) 。两组术前CA-125差异无统计学意义(P=0.592)，术后2、4、6、8个月均差异有统计学意义(P<0.01)，且罗氏内异方组的中位数均高于口服避孕药组。两组术后各时间点CA-125与术前比较差异均具有统计学意义(P<0.001)，且均在术后第2个月即开始差异有统计学意义(P<0.05)。

表2 两组在术前、术后2、4、6、8个月CA-125检测值比较 M(min～max) U/mL

2.3 术前、术后VAS疼痛评分变化趋势 两组术后VAS评分均呈现进行性下降趋势，且两组重复测量资料曲线整体组间趋势的比较差异无统计学意义(P=0.833)。两组VAS评分在术前和术后2、4、6、8个月均差异无统计学意义(P值0.274～0.862)，但术后罗氏内异方组VAS均值均高于口服避孕药组。两组术后各时间点VAS评分与术前比较差异均具有统计学意义(P<0.01)，且均在术后第2个月即开始差异具有统计学意义。

表3 两组在术前、术后2、4、6、8个月的VAS疼痛评分比较 分

2.4 两组术后半年复发率的比较 术后8个月内，口服避孕药组2例复发，2例复发均为原病变同侧，复发时间分别为术后 6个月和术后8个月。罗氏内异方组4例复发，4例复发均为原病变同侧，其中术后4个月复发2例、术后6个月复发2例。两组术后8个月的复发率差异无统计学意义(2=0.393，P=0.530)。

2.5 术前、术后AMH变化趋势 两组AMH的术后各次检测值均低于术前，且两组重复测量资料曲线整体组间趋势的比较差异无统计学意义(P=0.502)。两组AMH在术前和术后2、4、6、8个月均差异无统计学意义(P值0.316～0.925)。两组的术后2、4、6、8个月的AMH均低于术前，其中口服避孕药组的术后AMH与术前比较均差异无统计学意义(P>0.05)，罗氏内异方组的术后AMH前三次检测值与术前比较差异有统计学意义(P<0.05)，术后第四次AMH的AMH与术前比较均差异无统计学意义(P>0.05)。见表4。

表4 两组在术前、术后2、4、6、8个月的AMH检测值 M(min～max)ng/mL

2.6 两组不良事件的发生情况 本研究对各种药物相关的不良反应进行了随访观察，结果显示，不良反应在两组的发生率均比较低，其中口服避孕药组的乳房胀痛发生例数4例，发生率7.4%，经期延长及点滴出血发生例数5例，发生率9.3%，均高于罗氏内异方组(0.0%)，差异有统计学意义(P=0.041,P=0.018)。而罗氏内异方组的腹泻发生例数3例，发生率4.7%，经量增多的发生例数4例，发生率6.3%，均高于口服避孕药组(0.0%)，差异无统计学意义(P=0.249,P=0.124)。各种不良反应经继续服药观察和适当剂量调整均逐渐消失，未出现因不良反应停止服药的病例。

3 讨论

子宫内膜异位症是妇科领域的热点和难点，近年来，国内外指南包括中医指南，均指出子宫内膜异位症需要术后给予长期的药物管理，从而降低复发率，尽量避免患者经历重复多次手术[3-4, 6]。本研究通过罗氏内异方与口服避孕药的直接对照研究，主要目的是为了说明罗氏内异方的术后维持治疗价值。本课题对Ⅲ期卵巢子宫内膜异位症病例的研究结果已显示，罗氏内异方和口服避孕药的术后半年的维持治疗效果相当，Ⅳ期病例是否也疗效相当呢？本研究围绕着这一问题进行了进一步的探讨。在研究方案上，因Ⅳ期病例病情更为严重，因此采取了术后先给予两针GnRH-a，然后再给予半年的罗氏内异方或口服避孕药的治疗设计。有研究表明，GnRH-a停药2个月时雌二醇等内分泌指标即与注射前无差异[7]，因此我们认为本研究中术后第3～8个月的半年期间是观察罗氏内异方和口服避孕药的有效对比观察期。

针对维持治疗效果的观察指标，本研究主要集中在CA-125、VAS疼痛评分以及观察结束时的复发率三个方面，在此基础上，本研究还观察了这两种治疗方法对卵巢储备功能的金标准指标——“AMH”的影响。因此，本文将以上观察结果一并汇报。

本文研究结果显示，对Ⅳ期卵巢子宫内膜异位症病例，罗氏内异方组和口服避孕药组术后的CA-125和VAS疼痛评分均在术后迅速下降，与术前比较均有统计学差异(P<0.001)，这首先是手术切除卵巢子宫内膜异位症病灶以及术后GnRH-a作用的结果，随后序贯使用罗氏内异方或口服避孕药，随着观察时间的延长，CA-125和VAS疼痛评分均呈进行性下降的趋势，两组的重复测量资料的整体变化趋势经统计学比较均没有显著性差异，P值分别为0.805和0.833。在术后8个月的观察终点上，两组的复发率分别为3.70%、6.25%，差异无统计学意义(P=0.530)。因此我们认为，对Ⅳ期卵巢子宫内膜异位症术后8个月的维持治疗上，罗氏内异方和口服避孕药疗效相当。国内既往的多项研究表明，罗氏内异方具有抑制抑制子宫内膜异位症复发的作用[8]，本研究结果再次证明了罗氏内异方的临床疗效，并且以口服避孕药作为对照，循证医学角度的说服力更高。本研究中，术后各时间点的CA-125两组间比较和术后各时间点的VAS疼痛评分的两组间比较均显示罗氏内异方组的监测均值高于口服避孕药组，这可能与罗氏内异方组的基线ASRM评分更高有关。

AMH是一项反映女性卵巢储备功能灵敏准确的血清学指标，目前判断卵巢储备功能的金标准[9- 10]。在对卵巢储备功能的影响上，本研究中两组术后AMH均低于术前，这首先也是手术造成的不良影响，其机制是卵巢子宫内膜异位症剥除手术会损失部分正常的卵巢组织[11-13]。两组AMH重复测量资料的整体变化趋势的统计学比较P值为0.502，没有统计学差异，术后各时间点的两组间比较P值范围0.316～0.925，也都没有统计学差异，说明罗氏内异方和口服避孕药对Ⅳ期患者术后卵巢储备功能的影响没有显著性差异。国外有研究表明，口服避孕药可以抑制卵泡的发育和消耗从而具有一定的卵巢储备功能的保护作用[14-15]，具体体现是可使绝经年龄推迟[16]。罗氏内异方是否也具有一定的卵巢储备功能保护作用呢？目前尚无相关研究证据，但罗氏内异方具有调节免疫和改善微循环的作用机制，在不抑制排卵的情况下具有缩小包块、缓解疼痛、促进妊娠的临床效果[8]，因此我们认为罗氏内异方是有可能具有保护卵巢储备功能的作用的。两组术后AMH与术前比较，口服避孕药组均没有统计学差异，罗氏内异方组多有统计学差异，这可能也与罗氏内异方组的基线ASRM评分更高、基线AMH更低有关。

在服药观察期间，两组患者的整体依从性较好，口服避孕药组和罗氏内异方组最终各有87.1%(54/62)和86.5%(64/74)的病例完成全部服药并随诊登记资料完全。两组的不良反应发生率均很低，经继续服药观察和适当剂量调整均完成服药计划，未出现因不良反应停止服药的病例。这提示两种治疗方法都具有良好的安全性。

本研究尚存在一定的局限性和不足。比如观察周期比较短，不足一年，药物剂型一个为汤剂一个为片剂，无法做到盲法实验，以及受课题研究周期和研究经费所限样本量不大。因此，本研究下一步的研究计划将在盲法实验和延长观察周期上进一步改进，并扩大样本量，以期得到更好的临床研究数据。

利益相关声明：本文所有作者均不存在任何利益冲突。

作者贡献说明：本研究的课题设计为高克非，病例入组为曾根、袁烁、卢如玲、李思瑾、杜苗苗、赵二勇、易莉莎、刘雅琼、 陈微微、卜亚丽，病例资料的汇总和统计学登记为何小倩、邱嘉菡，统计学指导为熊健、杨川子，论文撰写、审校为高克非。