广东省儿童不明原因急性肝炎诊疗方案(试行)*

广东省医学会儿科分会、广东省儿科质量控制中心、广州市儿科质量控制中心

执笔人: 徐翼, 龚四堂△, 张智伟△, 侯金林, 刘仕杰, 饶璐, 李旭芳, 房春晓, 曾丹, 郑健斌, 蒋小云, 周敦华, 陈壮桂, 肖昕, 孙良忠, 吴学东, 陈德晖, 吴繁, 谌崇峰, 孟琼, 王丽娜, 余韶卫, 叶明怡, 张涛 参编单位和编者(详见本文末)

近期，全球多国出现儿童不明原因急性肝炎(acute hepatitis of unknown aetiology in children)病例，重症病例占比较高，引起广泛关注[1-2]。截至2022年6月24日，世界卫生组织(WHO)发布的920例病例中，至少45例(5%)儿童需要进行移植，18例(2%)死亡[3]。目前该病病因不明，我国暂无相关病例报告。为提前做好医疗救治准备，国家卫生健康委员会于2022年6月16日发布了《不明原因儿童严重急性肝炎诊疗指南(试行)》方案[4]，为切实强化该病的早期识别和规范诊疗，全力提升救治效果，进一步规范广东省儿童不明原因急性肝炎诊疗工作，结合《不明原因儿童严重急性肝炎诊断和治疗专家建议》[5]，经专家研讨，形成《广东省儿童不明原因急性肝炎诊疗方案(试行)》，供开展该病相关诊疗工作参考。

1 病因

儿童不明原因急性肝炎既往无明显慢性肝脏基础疾病，其病因常与患儿年龄、地域、遗传背景等因素有关，约占儿童急性肝炎的31%～47%。(1)可能与新型冠状病毒导致的超抗原性有关：儿童感染新型冠状病毒在胃肠道中持续存在可导致病毒蛋白在肠道上皮细胞中反复释放，病毒刺突蛋白中的超抗原基序(superantigen motif)激活免疫细胞，释放炎症因子造成脏器损害[6]。(2)在新型冠状病毒肺炎流行期间，严格的防护措施使儿童对人腺病毒等病原的暴露显著减少，易感性增加。腺病毒感染可致免疫力低下儿童发生肝炎，但较少在健康儿童中引发肝衰竭[7]。(3)新的未知病原体感染(单独或合并感染)。(4)新型冠状病毒感染后综合征[7]。(5)药物、毒素或环境暴露等。

2 临床特点

儿童不明原因急性肝炎是指病因不明的肝功能受损，导致肝脏合成、解毒、排泄和生物转化等功能发生障碍或失代偿，出现以肝功能异常、黄疸、凝血功能障碍、肝性脑病和腹腔积液等为主要表现的一组临床综合征[8]。

2.1 临床表现[1-3, 7-8]

2.1.1 一般症状 (1)胃肠道症状：儿童尤其是婴幼儿急性肝炎的临床表现在早期无特异性，仅表现为精神反应差，摄入奶量减少。大龄患儿可有胃肠道反应，如恶心、食欲差、腹痛、呕吐等症状。(2)黄疸：儿童急性重症肝炎通常以急性黄疸型肝炎起病，2周内出现极度乏力，消化道症状明显，迅速出现Ⅱ度以上(按V度划分)肝性脑病，凝血酶原活动度低于40%并排除其他原因者，体格检查肝浊音界进行性缩小，黄疸急剧加深；或黄疸不明显，但有上述表现者均应考虑本病。(3)部分病例有发热或呼吸道症状。

2.1.2 特殊危重指征 (1)肝功能损害持续加重，胆酶分离。(2)意识改变如性格改变、烦躁、昏睡、昏迷等。(3)出现呼吸窘迫。(4)消化道大出血。

2.2 实验室检查[8]

2.2.1 一般检查

2.2.1.1 评估肝脏损伤程度检查 测定血清门冬氨酸氨基转移酶(aspartate aminotransferase，AST)、丙氨酸氨基转移酶(alanine aminotransferase, ALT)、总胆红素和直接胆红素、白蛋白、碱性磷酸酶、谷氨酰转移酶、凝血酶原时间(prothrombin time，PT)、凝血酶原活动度(prothrombin activity，PTA)、国际标准化比值(international normalized ratio，INR)、活化部分凝血活酶时间(activated partial thromboplastin time，APTT)和血氨。

2.2.1.2 评估相关脏器功能及并发症的检查 检测全血细胞计数和分类计数，如血细胞明显减少，需行骨髓相关检查；检测血电解质、血糖、尿素氮和肌酐；检测心肌酶谱、炎症指标包括C反应蛋白(CRP)、降钙素原(PCT)、铁蛋白及白细胞介素6等细胞因子和凝血纤溶系统等。

2.2.2 病原学和病因检查 根据不同年龄段患儿的病因学特点和临床表现安排检验和检查的优先顺序。(1)嗜肝病毒标志物：包括甲、乙、丙、丁和戊型肝炎病毒。(2)非嗜肝病毒标志物：包括人腺病毒、肠道病毒、单纯疱疹病毒(herpes simplex virus，HSV)、EB病毒(Epstein-Barr virus，EBV)、巨细胞病毒(cytomegalovirus，CMV)、细小病毒B19等。(3)自身免疫性肝炎标志物：包括抗核抗体、平滑肌抗体、抗肝肾微粒体1型抗体等。(4)遗传代谢性肝病标志物:包括血清铜蓝蛋白、血清铁、动脉血气、阴离子间隙、血氨基酸和尿有机酸分析等。(5)药物相关检验:包括对乙酰氨基酚血浆浓度等。(6)临床高度疑似病原感染者:可留取全血、血清、粪便、尿液和咽拭子等样本进行宏基因组二代测序(metagenomicnext generation sequencing，mNGS)检测。(7)病理病原检查:有条件可考虑肝活检，开展相关病理病原检查。(8)细菌学检查:根据需要做血培养、尿培养、便培养、痰培养及腹腔积液培养，腹腔积液培养应强调用血培养瓶床边接种，必要时做真菌涂片镜检及培养。(9)毒物检测及毒理学实验。

2.3 腹部多普勒超声检查 评估肝脏轮廓与大小，鉴别肝脏血管异常，并确定肝脏和血管解剖结构以便为肝移植做准备。

3 病理改变

肝细胞坏死，坏死面积>肝实质的2/3，或亚大块性坏死，或桥接坏死，伴存活肝细胞的重度变性；坏死>2/3者，多不能存活；反之，肝细胞保留50%以上，肝细胞虽有变性及功能障碍，渡过急性阶段，肝细胞再生迅速，可望恢复。如发生弥漫性小泡性脂肪变性，预后往往较差。

4 诊断

4.1 诊断原则 鉴于全球目前尚无病原确诊病例，对于我国可能出现的疑似病例，需根据流行病学史、临床表现、实验室检查等进行综合分析[9]，作出诊断。

4.2 诊断标准 输入性儿童不明原因肝炎诊断，需同时符合以下4个条件[4-5, 10]：(1)16岁及以下未成年人。(2)2021年10月1日以来有境外旅居史或有与近期入境儿童直接接触史。(3)血清门冬氨酸氨基转移酶或丙氨酸氨基转移酶>500 IU/L。(4)排除由甲、乙、丙、丁、戊型肝炎病毒感染，且未发现其他明确病因(如其他感染性疾病、药物、中毒、代谢性疾病、遗传性疾病或自身免疫性疾病等)。

4.3 儿童不明原因重症肝炎导致肝衰竭[10-11](1)肝功能异常引起的凝血功能异常，且经维生素K1治疗不能纠正，合并肝性脑病时PT>15 s或INR>1.5。(2)不伴有肝性脑病时PT>20 s 或INR>2.0，则考虑存在肝功能衰竭。

4.4 鉴别诊断[8]

4.4.1 感染性疾病 儿童不明原因急性肝炎已排除常见嗜肝病毒，故需与导致急性肝炎的其他病原感染相鉴别。

4.4.1.1 非嗜肝病毒感染 包括人腺病毒、肠道病毒、EBV、CMV、HSV、细小病毒B19和人类免疫缺陷病毒(human immunodeficiency virus，HIV)等。人腺病毒所致肝炎多发生于新生儿或小婴儿及免疫抑制患儿的播散性感染时，可伴有严重肺炎或其他脏器病变。其他与儿童急性肝炎相关的病毒包括登革病毒、人类疱疹病毒6型和副黏病毒(如麻疹病毒)等。需要通过病原学诊断结果进行鉴别。

4.4.1.2 非病毒感染 为可导致急性肝炎的其他病原包括脑膜炎奈瑟菌、肠道微生物(如沙门菌、大肠埃希菌)、呼吸道病原体(如肺炎链球菌、肺炎支原体、衣原体)、钩端螺旋体、布鲁氏菌、贝纳柯克斯体(Q热)、恶性疟原虫和溶组织内阿米巴原虫等。除考虑流行病学资料和临床特征之外，还需以微生物学检查作为其鉴别要点。

4.4.2 药物或毒素 对乙酰氨基酚是导致儿童急性药物性肝炎的最常见药物。其他药物或毒素类型包括固有肝毒素，其为毒性可预测，并具有剂量依赖性的肝毒性物质，如工业用溶剂和蘑菇毒素；具有特异质肝毒性作用药物，其毒性不可预测，也不具有剂量依赖性，如异烟肼、丙硫氧嘧啶等；尚未明确其特异质肝毒性药物，如抗癫痫药物(丙戊酸盐、苯妥英、卡马西平、拉莫三嗪、非尔氨酯等)、抗微生物药物(米诺环素、阿莫西林-克拉维酸、阿奇霉素、罗红霉素、呋喃妥因、抗HIV药物、异烟肼等)、化疗药物(环磷酰胺、达卡巴嗪等)、天然药物(吡咯里西啶生物碱类、中草药等)以及其他药物(胺碘酮、曲唑酮等)。相关药物或毒物暴露史是最重要的诊断依据，可结合其临床表现特征予以鉴别，必要时进行相关药物或毒物的血浆或血清浓度测定。

4.4.3 免疫性肝损伤

4.4.3.1 自身免疫性肝炎 临床上以血清球蛋白和IgG明显增高、特定自身抗体(抗核抗体或抗肝肾微粒体1型抗体等)阳性及肝组织显示重度淋巴细胞性界面性肝炎为诊断要点。

4.4.3.2 噬血细胞综合征(hemophagocyticlymphohistiocytosis，HLH) 家族性HLH约占25%，携带PRFl，UNC13D，SH2D1A, STXⅡ，RAB27A，ITK，LYST，XIAP，AP3B1等基因的纯合或复合杂合致病性变异。急性感染(常见EBV)可诱发。急性肝炎是HLH的常见表现，同时具有二系以上血细胞减少、高三酰甘油血症、高铁蛋白血症、低纤维蛋白原血症和可溶性白细胞介素2受体α水平升高及骨髓噬血现象等特征。

4.4.3.3 妊娠同族免疫性肝病(gestational alloimmune liver disease，GALD) 生后早期发病，以铁代谢异常(血色病)和肝功能衰竭及凝血障碍为主要表现，肝外组织铁沉着及肝活检为确诊依据。

4.4.4 遗传代谢性肝病 半乳糖血症、酪氨酸血症Ⅰ型、Niemann-Pick病C型、线粒体肝病、尿素循环缺陷(如瓜氨酸血症1型和2型)、家族性进行性肝内胆汁淤积症、胆汁酸合成缺陷病等通常发生于婴儿期。5岁以下儿童常出现线粒体肝病(特别是脂肪酸氧化障碍)、遗传性果糖不耐受等。较大龄儿童(5岁以上)和青少年中，肝豆状核变性与急性肝损伤相关。主要通过相应血生化指标和异常代谢物测定及基因检查进行鉴别诊断。

4.4.5 肝脏灌注不足 各种原因的休克、脓毒症、心功能不全(左心发育不良综合征、心肌病、体外循环等)或药物导致的低血压伴多器官功能障碍或使用可卡因等血管收缩药物所致。患儿存在相应基础疾病表现和用药史是诊断和鉴别要点。肝脏灌注不足也可见于巴德-吉亚利综合征(肝静脉血栓形成)及肝小静脉闭塞病，影像学检查有助于确定诊断。

4.4.6 其他罕见原因 儿童急性肝炎可以是某些罕见全身性疾病的首发表现。

5 病例报卡

对于输入性儿童不明原因急性肝炎病例，应于24 h内通过中国疾病预防控制信息系统的监测报告模块进行网络直报，疾病名称选择“其他传染病”的“输入性儿童不明原因急性肝炎”。

6 入院标准

无基础肝脏疾病患儿出现不明原因进行性黄疸加深、转氨酶及凝血功能异常等表现需要住院治疗。

7 治疗

早期病因难以确定时，临床以对症支持治疗为主[3-4,8,11-14]。主要包括利胆退黄，护肝、改善肝细胞功能等。患儿病情有可能快速恶化，应尽可能在儿童重症监护病房接受监护和治疗。治疗团队应包含有儿童急性肝功能衰竭诊疗经验的儿童危重症、感染肝病和肝移植专家及训练有素的护士和辅助人员。对于流行病学关联病例或不明原因儿童急性重症肝炎病例，需在高度重视疾病进展，监测生命体征、肝功能等生化指标，持续动态开展床旁临床评估，以便尽早发现病情变化，及时调整治疗方案和重要决策，严防危及生命的事件发生。

7.1 对症支持治疗 根据患儿病情严重程度选用降酶、利胆及促进肝细胞再生等基础对症支持治疗。用药主要包括抗炎类药物(甘草酸类制剂、双环醇、联苯双酯)，肝细胞膜修复保护剂(多烯磷脂酰胆碱)，解毒类药物(谷胱甘肽、注射用乙酰半胱氨酸)，抗氧化类药物(水飞蓟素)，利胆类药物(熊去氧胆酸、S-腺苷蛋氨酸)。

需注意维持水、电解质及酸碱平衡，避免入量过多导致肺水肿。积极纠正低蛋白血症，必要时可输注新鲜冰冻血浆或输血，但不主张过度预防性使用。对于肝功能衰竭患儿需适当限制蛋白质摄入量，同时应提供营养支持以避免出现高分解代谢状态。针对肝脏疾病的肠内营养配方(富含支链氨基酸、芳香族氨基酸含量低的配方)可能有助于缓解肝性脑病，肠内喂养困难者可给予胃肠外营养。

7.2 血液净化治疗 对于肝功能衰竭患儿，优先选择血浆置换治疗模式有助于改善短期生存率。连续性肾脏替代疗法对高氨血症患儿有效。

7.3 并发症治疗

7.3.1 肝性脑病

7.3.1.1 尽可能减轻刺激 抬高床头20～30°，纠正电解质酸碱紊乱并维持血糖平衡(纠正低血糖时应避免高血糖)，尽可能停用或减用镇静剂；对于Ⅲ级和Ⅳ级肝性脑病患儿，建议气管插管以保护气道并控制通气。

7.3.1.2 减轻脑水肿 对颅内压进行监测评估，可使用甘露醇和袢利尿剂等，但要注意保持足够血容量。推荐血钠维持在145～150 mmol/L。

7.3.1.3 降低血氨 肝功能衰竭者每天蛋白入量≤1 g/kg，可口服乳果糖(初始量为每次0.6 g/kg，即1 mL/kg，3次/d)和拉克替醇(初始量为每天0.6 g/kg，分3次于餐时服用)，以每天2次软便为标准来增减剂量，促进肠蠕动和减少氨及肠源性毒素吸收。L-鸟氨酸/L-门冬氨酸和微生态制剂也有一定疗效。氨清除剂在儿童急性肝功能衰竭的研究有限，可临床试用。

7.3.2 出血与弥散性血管内凝血(disseminated intravascular coagulation，DIC) 肝功能衰竭时促凝功能和抗凝功能都受损，导致“止血重新平衡”，甚至出现高凝状态，还可诱发DIC和抑制血小板功能，故应密切监测凝血功能(PT、INR等)和促凝血指标(血栓弹力图)，并根据结果调整治疗。凝血功能异常者可补充维生素K。不支持常规使用新鲜冰冻血浆和其他凝血因子制剂，只有在特定情况下如有创高风险操作中或有活动性出血时才考虑应用；输血的血红蛋白目标值是70 g/L；必要时可输注血小板。凝血酶原复合物中因不可避免含有少量激活的凝血因子，可诱发DIC，应该谨慎使用。有活动性出血者需给予止血治疗，还应注意预防静脉血栓形成。

7.3.3 肝肾综合征 保持液体平衡和密切监测尿量有助于早期发现并及时治疗。(1) 去除诱因如药物或毒素，脓毒症、出血或血容量不足(强利尿剂、大量抽取腹水等)所致肾前性氮质血症。(2)白蛋白和特利加压素在成人患者治疗可改善其临床预后，可参考选择应用。(3)严重者需要肾脏替代治疗。

7.3.4 继发感染 由于肝功能衰竭患儿多存在免疫功能障碍，故易继发感染，可能较隐匿，常表现为心动过速、胃肠道出血、尿量减少或精神状态改变，可伴有发热。应密切监测临床征象和实验室检查(血常规、PCT、CRP等)，及时进行相关病原学检查(如血和体液培养或mNGS检测)，早期经验性应用广谱抗感染药物，根据病原学结果及时调整至目标性抗感染治疗，但应避免应用肝损伤明显的抗感染药物。

7.3.5 骨髓衰竭综合征 病毒感染所致肝功能衰竭患儿可并发骨髓造血功能衰竭，表现为外周血三系进行性下降，需行骨髓穿刺和骨髓活检确定诊断，并排除遗传性和其他继发病因。治疗关键是尽快恢复骨髓造血功能，减少感染及出血等并发症。异基因造血干细胞移植是首选治疗。对于无移植适应征者可采用免疫抑制治疗，如抗胸腺细胞球蛋联合环孢素治疗；大剂量环磷酰胺冲击对肝损害大，肝功能衰竭时不推荐。

7.3.6 脓毒症 糖皮质激素和丙种球蛋白对于儿童急性病毒感染相关脓毒症的疗效尚无较多证据支持。小剂量短疗程糖皮质激素可在疾病早期无严重凝血功能障碍、脓毒症进展迅速、未合并明显细菌感染的情况下充分评估利弊后酌情选用。丙种球蛋白可在炎症反应综合征进展迅速、继发严重感染情况下酌情选用。

7.4 肝移植 内科积极综合治疗，疾病未见好转或仍持续进展的患儿，应考虑由肝移植专业团队进行评估和治疗。

7.5 会诊标准[8]

7.5.1 需请其他科室会诊情况 (1)出现呼吸循环衰竭、休克等，需请PICU会诊。(2)出现消化道出血，需请消化科会诊。(3)出现神智改变、抽搐、昏迷等，需请神经科会诊。

7.5.2 其他科室需请感染科会诊情况 当出现不明原因肝功能持续损害、意识改变、黄疸加重、腹腔积液等症状。

7.6 谈话要点[8](1)不明原因急性重症肝炎是极为凶险的临床症候群，病死率高，预后不良。(2)血常规、大小便常规、生化、凝血功能、血氨、血糖、胸片、心电图、腹部B超、腹腔积液等检查以及病原检测是必须进行的检查。(3)治疗主要是对症支持治疗，病情急剧恶化时肝移植是目前有效办法。(4)可出现多脏器损害。(5)告知一般住院时间和预计费用。

8 出院标准及注意事项[8]

8.1 出院标准 (1)体温正常2 d以上。(2)生命体征稳定。(3)精神症状好转，无震颤。(4)肝酶下降，黄疸减退，无出血倾向。(5)腹腔积液消退，白蛋白水平大致正常。

8.2 出院注意事项 (1)恢复期注意休息，避免劳累，营养合理。(2)注意环境、饮食卫生，避免过多摄入油腻食物，预防感染。(3)再次出现黄疸，及时就医。(4)定期复查肝功能。(5)避免接触或食用致肝损害的相关物质。

9 预防

目前对于儿童不明原因急性肝炎以加强个人防护为主，主要预防措施是避免让儿童前往人多拥挤、空气不流通的公共场所，切断飞沫接触和粪口传播途径，保证儿童充足睡眠和营养，定期清洗儿童外出衣物和常接触物品，勤洗手、戴口罩、保持社交距离。如儿童出现黄疸，纳差、呕吐等消化道症状需及时就医。