非小细胞肺癌患者血清 ProGRP、NSE、CEA水平变化及其与化疗心脏毒性及预后的关系

吴 丽，王海荣，杨 鲜，李 娜

四川省遂宁市中心医院肿瘤中心，四川遂宁 629000

肺癌是目前临床中较为常见的恶性肿瘤，也是导致患者死亡的主要疾病之一[1]。研究数据显示，目前我国新发肺癌病例约120万，患者总体生存率约为15%[2]。非小细胞肺癌(NSCLC)占所有肺癌的85%以上，大多数患者就诊时已发展为晚期[3]。随着对化疗药物研究的不断进展，NSCLC的疗效取得了很大进步。一般情况下，NSCLC患者接受化疗时间过长可引起心脏毒性，化疗药物的心脏毒性监测主要通过评估患者超声心动图相关指标[4]。但也有学者指出，除超声心动图外，还可采用多种指标对NSCLC化疗患者可能出现的心脏毒性进行预测[5]。胃泌素释放肽前体(ProGRP)、神经元特异性烯醇化酶(NSE)、癌胚抗原(CEA)是目前临床广泛应用的评估肺癌患者病情严重程度的重要指标，但其在NSCLC化疗患者心脏毒性评估中的应用价值，以及与患者预后的关系少有报道。基于此，本研究选择本院收治的行化疗的NSCLC患者作为研究对象，分析患者血清 ProGRP、NSE、CEA的水平变化，以及其对患者化疗过程中心脏毒性的预测及预后评估价值。

1 资料与方法

1.1一般资料 选择本院2017年1月至2018年1月收治的89例NSCLC患者作为观察组，其中男47例，女42例；年龄33～78岁，平均(57.39±8.36)岁。选择同期80例肺部炎性病变患者作为对照组，其中男41例，女39例；年龄31～79岁，平均(58.12±9.02)岁。两组患者性别、年龄比较，差异无统计学意义(P>0.05)，具有可比性。观察组患者纳入标准：(1)术后病理诊断为NSCLC；(2)符合MVP方案化疗指征；(3)术后分期为Ⅱ期、ⅢA期；(4)卡氏评分(KPS评分)≥90分；(5)临床及随访资料完整。排除标准：(1)既往有化疗或放疗史；(2)听、说、读、写及认知功能障碍；(3)治疗依从性差；(4)合并其他因素诱发的心脏疾病；(5)临床资料缺失或要求退出本研究。本研究经医院医学伦理委员会批准，研究对象签署知情同意书。

1.2方法

1.2.1化疗方法 观察组患者依照病情采用MVP方案进行治疗，MVP方案：第1天静脉滴注6～8 mg/m2丝裂霉素，第1、8天静脉滴注3 mg/m2长春地辛，第3、4天静脉滴注50 mg/m2顺铂，3周为1个疗程，共治疗2个疗程。

1.2.2检测方法 对照组入院后采集空腹静脉血，观察组在治疗结束后采集空腹静脉血，离心收集血清，采用酶联免疫吸附试验检测两组研究对象血清ProGRP、NSE、CEA水平，所有操作均严格按照试剂盒说明书进行，试剂盒均购自罗氏公司。

1.2.3观察指标 (1)比较观察组与对照组血清ProGRP、NSE、CEA水平。(2)对观察组患者进行超声心动图检查，由超声科医师对检查结果进行判读，评估患者心脏毒性情况[6]，比较化疗过程中出现与未出现心脏毒性的NSCLC患者血清ProGRP、NSE、CEA水平。(3)对观察组患者均随访36个月，记录患者术后生存情况，比较存活患者与死亡患者血清ProGRP、NSE、CEA水平。(4)分别以观察组患者血清ProGRP、NSE、CEA水平均值为界，比较血清ProGRP、NSE、CEA高表达与低表达患者的生存情况。(5)分析血清ProGRP、NSE、CEA对NSCLC化疗患者心脏毒性的预测价值。

2 结 果

2.1观察组与对照组血清ProGRP、NSE、CEA水平比较 观察组血清ProGRP、NSE、CEA水平明显高于对照组，差异有统计学意义(P<0.05)，见表1。

表1 观察组与对照组血清ProGRP、NSE、CEA水平比较

2.2出现与未出现心脏毒性的NSCLC患者血清ProGRP、NSE、CEA水平比较 超声心动图检查结果显示，观察组化疗过程中出现心脏毒性的患者18例，未出现心脏毒性的患者71例。出现心脏毒性的患者血清ProGRP、NSE、CEA水平明显高于未出现心脏毒性的患者，差异有统计学意义(P<0.05)，见表2。

表2 出现与未出现心脏毒性的NSCLC患者血清ProGRP、NSE、CEA水平比较

2.3不同预后患者血清ProGRP、NSE、CEA水平比较 随访结果显示，观察组存活患者66例，死亡患者23例。死亡患者血清ProGRP、NSE、CEA水平明显高于存活患者，差异有统计学意义(P<0.05)，见表3。

表3 不同预后患者血清ProGRP、NSE、CEA水平比较

2.4不同血清ProGRP、NSE、CEA水平患者生存情况比较 Kaplan-Meier生存分析结果显示，血清ProGRP低表达患者生存率明显高于高表达患者(P<0.05)；血清NSE低表达患者生存率明显高于高表达患者(P<0.05)；血清CEA低表达患者生存率明显高于高表达患者(P<0.05)，见图1～3。

图1 不同血清ProGRP水平患者Kaplan-Meier生存曲线

2.5血清ProGRP、NSE、CEA对NSCLC化疗患者心脏毒性的预测价值 ROC曲线分析结果显示，血清ProGRP、NSE、CEA预测NSCLC化疗患者心脏毒性的曲线下面积(AUC)均高于0.900，见表4及图4。

图2 不同血清NSE水平患者Kaplan-Meier生存曲线

图3 不同血清CEA水平患者Kaplan-Meier生存曲线

表4 血清ProGRP、NSE、CEA对NSCLC化疗患者心脏毒性的预测效能

图4 血清ProGRP、NSE、CEA预测NSCLC化疗患者心脏毒性的ROC曲线

3 讨 论

多数肺癌患者在确诊时已发展至晚期，难以治愈，因此预后较差[7-8]。有效评估患者病情，有助于采用合理的措施进行干预，从而提高患者的治疗效果。血清肿瘤标志物具有检测方便、高效、可重复等优点，在评估肺癌患者治疗效果及预后情况中具有较高的应用价值[9]。

癌症患者在采用化疗药物治疗时易出现不同程度的心脏毒性，对患者的长期预后和治疗耐受性造成不同程度的影响[10]。有研究发现，采用铂类药物对癌症患者进行化疗时极易增加患者的心脏负担[11]。化疗药物导致患者出现心脏毒性的机制主要与自由基水平升高引起的脂质过氧化密切相关，患者细胞内线粒体DNA受到化疗药物阳离子代谢物的影响而受损，并直接影响心脏蛋白代谢过程，诱发患者心脏传导性和兴奋性异常[12]。紫衫烷类药物在应用过程中极易导致患者出现急性心肌梗死、心包炎、心肌炎、心律失常、慢性心肌病等病理性改变，但紫衫烷类、铂类药物是目前应用最广泛的化疗药物，因此早期评估患者化疗过程中出现的心脏毒性并采取积极的干预措施具有十分重要的意义[13]。超声心动图检查显示，左心室射血分数降低往往提示化疗患者出现心脏毒性，且患者可能出现难以逆转的心功能损伤[14]。

ProGRP是人体内的一种分泌性肽，是目前公认的肺癌生物标志物之一，与肺癌患者病理类型有关。因此，可通过检测血清ProGRP水平对肺癌患者的病情进行评估。本研究中，观察组血清ProGRP水平明显高于对照组(P<0.05)，提示ProGRP与NSCLC的发生有关。有学者发现，多数肺癌患者随着病情进展或并发症的出现血清ProGRP水平呈现明显升高，当患者进行有效化疗后血清ProGRP水平可降低[15]。本研究中，出现心脏毒性的患者血清ProGRP水平明显高于未出现心脏毒性的患者(P<0.05)，死亡患者血清ProGRP水平明显高于存活患者(P<0.05)，提示血清ProGRP水平与NSCLC患者预后及化疗过程中出现的心脏毒性有关。进一步分析发现，血清ProGRP低表达的NSCLC患者生存率明显高于高表达患者(P<0.05)，提示可通过检测血清ProGRP水平评估患者生存情况。肺癌患者体内可出现大量NSE的合成和分泌，因此NSE也是诊断肺癌特异度和灵敏度较高的生物标志物之一。CEA是目前临床应用较为广泛的广谱肿瘤标志物之一，常用于肺癌的早期诊断、复发预测，有研究指出，随着患者病情加重，其体内CEA水平也随之升高[16]。本研究中，观察组血清CEA、NSE水平明显高于对照组(P<0.05)，提示CEA、NSE与NSCLC的发生有关。同时，出现心脏毒性的患者血清CEA、NSE水平明显高于未出现心脏毒性的患者(P<0.05)，死亡患者血清CEA、NSE水平明显高于存活患者(P<0.05)，提示血清CEA、NSE水平与NSCLC患者预后及化疗过程中出现的心脏毒性有关。进一步分析发现，血清CEA、NSE低表达的NSCLC患者生存率明显高于高表达患者(P<0.05)，提示可通过检测血清CEA、NSE水平评估患者生存情况。ROC曲线分析结果显示，血清ProGRP、NSE、CEA预测NSCLC化疗患者心脏毒性的AUC均高于0.900，具有较高的预测价值，可指导临床诊疗。

综上所述，NSCLC患者血清ProGRP、NSE、CEA水平升高与其预后不佳及化疗过程中出现的心脏毒性有关，检测其水平可对患者进行有效的预后评估，并可用于预测患者化疗过程中心脏毒性的发生，具有一定的临床应用价值。