全尾叶切除对于肝门部胆管癌根治术的价值

王达 陈勇军

肝门部胆管癌(hilar cholangiocarcinoma,HCCA)起源于胆道上皮，其远端边界定义为胆囊管汇入肝总管水平，定义为左侧的U点及右侧的P点水平。HCCA占所有胆管恶性肿瘤的50%～70%[1]，但是由于起病隐匿，缺乏早期筛查手段，加之对放化疗不敏感、对新兴的免疫和靶向治疗缺乏有效靶点，5年总体生存率为10%～40%[2]。根治性切除术是获得潜在治愈唯一手段，但是仅有约25%的病人能获得根治性手术切除时机[3]。大范围肝脏切除术联合尾状叶切除(caudate lobe resection,CLR)被认为是提高R0切除率的关键[4]，其中，CLR极富有争议和挑战。争议主要围绕CLR的必要性、根治性、适应证以及技术要求。

一、HCCA全尾叶切除的技术演进

Cavalcanti[5]报道了首例右半肝联合CLR治疗胆囊癌。其后在1975年，丹佛老兵医院的Starzl[6]报道了5例肝右三叶联合右尾叶切除，5例左三叶联合全尾叶切除治疗肝门部肿瘤。这也是关于HCCA联合CLR的首篇文献，他对CLR的原因主要考虑血供因素，对与肿瘤预后的关系还未提出思考。Mizumoto等[7]报道了11例HCCA联合CLR的根治术；Nimura等[8]报道了46例HCCA联合CLR的根治术，术后证实有44例尾状叶受到肿瘤侵犯，这是关于HCCA中全尾叶切除的首篇大宗报道。该队列所有病例术前常规经皮经肝胆管造影(PTC)或内镜逆行胆管造影(ERC)提示均尾状叶胆管可能受累及。Nimura由此首先提出，对于术前检查发现或者怀疑尾状叶受累的HCCA，应该联合CLR。1993年，Gazzaniga等[9]报道19例HCCA根治术后有4例(21%)出现尾状叶复发；Ogura等[10]研究表明，在55例HCCA根治术后有20例(36.4%)发现尾状叶侵犯，其中11例为胆管侵犯，9例为肝实质直接侵犯。尽管相关报道逐步增加，但是CLR对于HCCA预后的影响还没有形成理论。直到2000年，Tsao等[11]回顾性比较了美国雷希医院(1980～1995年)和日本名古屋医院(1977～1995年)的HCCA根治术中CLR的数据，雷希医院的25例中2例(8%)联合CLR，阴性切缘为7例(28%)；日本名古屋医院的122例中109例(89%)联合CLR，阴性切缘为96例(79%)。结果显示，联合CLR显著提高阴性切缘率和总生存率，该研究初步奠定了CLR对于HCCA的价值。

二、联合CLR对HCCA预后的影响

Dinant等[12]于2006年回顾分析1988～2003年该中心对HCCA手术方式的变化和预后，将99例HCCA根治性手术以5年为界分为三个时间段，第一阶段(1988～1993年)的手术方式主要以病变胆管局部切除为主(91%)，第二阶段(1994～1998年)对于Ⅲ型HCCA实行局部切除联合部分肝切除(81%)，第三阶段(1999～2003年)对Ⅲ、Ⅳ型HCCA主要以半肝切除联合全尾叶切除(71%)。结果发现，阴性切缘率从第一阶段的13%提高到了第三阶段的59%(P<0.05)；术后2年总生存率(overall survival,OS)从第一阶段的(33%±7%)提高到第三阶段的(60%±11%)(P<0.05)，而不增加术后并发症率和死亡率。Birgin等[13]发表一项Meta分析回顾了联合和不联合CLR的HCCA根治术后病人的预后。该研究共纳入1 350例病例，数据显示，联合CLR组与不联合CLR组，术后中位生存时间为30～64个月 和7～35个月，中位无病生存时间(disease-free survival,DFS)为21～53个月和15～51个月，R0切除率同样前者优于后者，而术后并发症率(RR=0.93, 95%CI:0.77～1.13,P=0.48, I2=0)和死亡率(RR=0.93, 95%CI:0.77～1.13,P=0.48, I2=0)无明显差异。结论再次证明，联合CLR的HCCA根治术有效提高R0切缘率和总生存率，且并不增加术后并发症率和死亡率。

三、全尾叶切除的解剖学基础

1.肝叶胆管及门静脉的汇入情况：尾状叶分为spiegel叶、腔静脉旁部和尾状突。spiegel叶是尾状叶的左侧部分，位于下腔静脉和Arantius管(脐静脉韧带)的左侧，小网膜的背侧。腔静脉旁部是尾状叶的中间部分，位于Arantius管右侧，于腹侧面半包绕下腔静脉，上方可达第二肝门肝静脉汇合的根部，右上界与肝右后叶相连，无明显边界；右下界以门静脉右后支为界与尾状突相连。尾状突位于尾状叶的右侧部分，其右侧可与肝右后叶相融合，也可为游离的乳突状结构。

Kumon等[14]在23例腐蚀肝铸型标本中发现，在spiegel叶中，门静脉血供来源于门静脉的一二级分支，其中来源于门静脉左支单一供应的有14例(60.9%)；分别来源于门静脉主干和门静脉左支各一支的有6例(26.1%)，分别来源于门静脉左支和门静脉右支各1支的有2例(8.7%)，分别来源于门静脉主干、门静脉左支、门静脉右支各1支的有1例(4.3%)。总的来看，spiegel叶中门静脉血供以门静脉左支和门静脉主干为主。在胆管分布上，仅有1支汇入左肝管的有11例(47.9%)，分别汇入左右肝管各一支的有8例(34.8%)，仅汇入右肝管的3例(13%)，其余1例(4.3%)汇入方向不明。胆管汇入以左支占优，汇入数量平均每例1.86支。

在腔静脉旁部，门静脉血供主要来源于门静脉二级分支。在19例肝样本中，14例(73.7%)来源于门静脉左支，其余5例(26.3%)自于门静脉右支。门静脉数量上，15例(78.9%)含有1支，其余4例3～5支不等。胆道引流汇入左侧10例(52.9%)，其中汇入左肝管9例，第Ⅱ段肝管1例；右侧9例(47.4%)，其中汇入右后支5例，右肝管3例，右前支1例。

在尾状突部，19例肝脏样本中，5例门静脉血供来源于门静脉主干，11例来源于门静脉右支，3例来源于门静脉右后支，门静脉血供呈右侧优势。平均门静脉数量为1.13支。尾状突胆管全部汇入右侧肝管，其中16例(84.2%)汇入右后支，3例(15.8%)汇入右肝管[14]。

综上所述，spiegel叶和腔静脉旁部门静脉血供以左侧占优势，其中spiegel叶左侧优势更加明显；而尾状突以右侧占优势。胆道引流与门静脉引流不同，在尾状突部全部汇入右侧肝管，spiegel叶和腔静脉旁部中，虽然同样以左侧为主，但双侧汇入比例非常高。

综合考虑解剖学因素，在进行HCCA根治手术时，如需进行CLR，为了达到更高的R0切除率，更推荐采用全尾叶切除的方式而非部分CLR，从而改善病人预后。

2.HCCA侵犯胆管深度及R0切除的长度定义：R0切除是HCCA预后的独立危险因素[15]。R0切除的胆管长度，取决于HCCA对胆管的浸润方式及浸润深度。Sakamoto等[16]将HCCA的浸润方式分为3种：黏膜层浸润、黏膜下壁内层浸润和黏膜下壁外层浸润。在62例HCCA的手术标本中发现，黏膜层浸润17例(28%)，黏膜下壁内层浸润24例(39%)，黏膜下壁外层浸润11例(17%)，同时浸润黏膜下壁内层和壁外层10例(16%)。浸润深度0.6～18.8 mm，平均6 mm，83%的病例浸润深度<10 mm。在测量肿瘤标本近端无瘤边缘的长度后发现，无瘤边缘<2.5 mm的病例吻合口复发率为18%，在2.5～5 mm之间的吻合口复发率为10%，当>5 mm时吻合口无复发。最终提出，HCCA在黏膜下浸润深度通常<10 mm，且无瘤边缘>5 mm可获得R0切除[16]。Seyama等[17]在37例R0切除的HCCA中，将无瘤边缘>5 mm的归为A组(13例)，<5 mm的为B组(24例)，结果发现，A组的5年生存率明显优于B组(81.8% vs 27.4%,P<0.05)，并且B组与R1切除的5年生存率无明显差异，进一步证明了无瘤切缘>5 mm的重要性。Ebata等[18]2002年回顾研究253例HCCA手术标本的病理结果发现，黏膜下浸润性的肿瘤其镜下浸润深度超过肉眼可见肿瘤的距离一般<10 mm，而沿表面浸润性的肿瘤其镜下浸润的程度差异较大，距肉眼可见肿瘤的距离平均为10 mm，最大可达52 mm。但是在145例沿黏膜表面浸润的HCCA标本中，129例(89%)的近端切缘和136例(93.8%)的远端切缘其镜下浸润深度超过肉眼可见肿瘤的距离均<20 mm。因此对于侵袭性肿瘤(黏膜下浸润为主)，切缘推荐距肿瘤10 mm；对于非侵袭性肿瘤(黏膜表面浸润为主)，切缘推荐距肿瘤20 mm。

2018年，Ma等[19]回顾分析2000～2017年华西医院228例HCCA手术病例发现，肿瘤边缘距离胆管切缘的长度(length of the proximal ductal margin,LPM)>10 mm时，中位生存时间(27.99个月)明显优于LPM≤10 mm(15.01个月)。进而将所有病例分为LPM≤5 mm，5 mm20 mm四组，结果显示，LPM≤5 mm的中位生存时间最短(11.02个月,P<0.05)，5 mm20 mm组无明显差异。另外，术前CA19-9平与HCCA预后密切相关[20]。因此，综合考虑CA19-9，当术前CA19-9≥150.0 U/ml时，LPM>20 mm组的总体生存率明显优于10 mm

四、Bismuth Ⅰ、Ⅱ型HCCA全尾叶切除的争议

对于Bismuth Ⅲ型和Ⅳ型，联合CLR的HCCA根治术已基本达成共识，但是对于Bismuth Ⅰ型和Ⅱ型联合CLR的必要性还尚存争议。Ikeyama等[21]回顾分析了1979年1月～2005年12月名古屋大学医院54例Bismuth Ⅰ型和Ⅱ型手术病人，在术前通过胆管造影将肿瘤类型分为结节型、浸润型和乳头型。共有31例结节型或浸润型，其中18例接受了右半肝叶+尾状叶切除，13例接受肝外胆管切除+少量肝段切除，其R0切除率分别为100% 和 53.8%(P=0.002 3)，5年生存率为62.9% 和 23.1%(P=0.003)。在这13例病人中有7例被诊断为Bismuth Ⅰ型，仅接受了肝外胆管切除，只有4例病人获得R0切除。对于乳头型HCCA，共8例全部行肝外胆管+少量肝段切除，并都获得R0切除，5年生存率达到了62.5%。以上结果表明，对于Bismuth Ⅰ型和Ⅱ型病人，如肿瘤类型为结节型或浸润型，推荐选择右半肝联合CLR，如肿瘤为乳头型，推荐肝外胆管联合部分肝切除(依据切缘而定)[21]，而无需CLR。

Lim等[22]将2000～2012年接受手术的52例Ⅰ、Ⅱ型HCCA按照手术方式分为联合CLR肝叶切除组(A组，26例)和单纯肝外胆管切除组(B组，26例)。A组(22例，75%)主要为Bismuth Ⅱ型，B组(18例，69%)主要为Bismuth Ⅰ型。两组术前肿瘤类型评估无差异(A组结节型+浸润型共21例，乳头型5例；B组结节型+浸润型共19例，乳头型7例)。结果显示，A组R0切除率明显高于B组(100% vs 73.08%,P=0.01)，总体生存率也高于B组(P=0.047)。此外，在去除B组中R1切除的7例之后，A组的术后局部复发率也明显低于B组(11.54% vs 52.63%,P=0.006)。两组术后并发症率无差异。以上结果显示，联合CLR的肝叶切除术比单纯肝外胆管切除，更适合BismuthⅠ型和Ⅱ型[22]。然而此研究并未按照肿瘤类型进行分类，两组肿瘤类型分布无差异，均以结节型或浸润型为主(A组80% vs B组73%)，且A组手术较B组更彻底，这与先前Ikeyama等[21]的研究并无冲突。因此我们认为，对于Bismuth Ⅰ型或Ⅱ型HCCA手术方式，应根据术前肿瘤类型的评估而定，即结节型或浸润型行右/左肝叶切除+CLR，乳头型行肝外胆管切除联合部分肝切除(依据切缘而定)。

五、HCCA根治术的CLR入路

肝尾叶位于第一、第二和第三肝门之间，CLR极富挑战。肝尾叶肿瘤手术入路包括左侧入路、右侧入路、左右联合入路和正中入路[23-25]。这三种切除方法均是先分离肝短静脉，再离断肝实质完成切除，称之为顺行CLR。彭淑牖等[26]还提出逆行CLR，用于尾状叶肿瘤与下腔静脉紧贴，难以游离肝短静脉时，或肿瘤较大难以推动的尾叶肿瘤病例。与尾叶肿瘤行切除不同，HCCA的CLR是联合肝叶切除同时进行，技术难度比尾叶肿瘤切除低。均是先处理预保留肝侧尾叶的肝短静脉，继而正中入路切开肝实质，再完成预保留肝侧单侧的尾叶即完成切除，而不同尾叶肿瘤那样需要双侧切除。

六、尾状叶与肝右叶切除界限

尾状叶左侧游离有Arantius管作为解剖学标志，因此左侧的切除线容易确定，但是其右侧(尤其是腔静脉旁部)与肝脏右后叶之间无明显界限，右边界难以判断，因此，在保留肝右叶时，完整且无残留切除尾状叶较为困难[27]。Takayama等[28]于1991年提出，可以通过超声引导下向门静脉右后支叶注入吲哚氰绿使右后叶染色从而确定此界线，但是实际操作较为繁琐，且在腹腔镜下较难实现。另外一种方法是在顺行CLR时，通过结扎肝尾状叶的所有血管建立缺血线，可发现其与肝右后叶的界限[29]。骆乐等[30]提出，可以在Rouviere沟内解剖出门静脉右后支，通过暂时阻断后的肝右后叶缺血线来确定切缘，此法在肝门结构相对清晰的情况下较为实用，但是肝门胆管癌的病人多伴有严重黄疸，部分病人术前减黄效果不佳，这也从肝脏颜色上模糊了缺血线。彭淑牖等[31]提出彭氏线(尾叶切割线)：一点为尾状叶的顶端，具体位置为静脉韧带、肝左静脉和下腔静脉的夹角间，另一点为尾状突与右肝的交汇点，两点的连线即为彭氏线。总的来说，肝右叶+尾状叶切除时全尾叶切除率高，肝左叶+尾状叶切除时易残留右侧尾叶组织。

七、腹腔镜CLR的优势

随着腹腔镜HCCA根治术的开展，腹腔镜下的联合肝叶和CLR也受到重视。初步的临床实践显示，相较于开腹手术，腹腔镜HCCA根治术中全尾叶切除具有一定的优势：(1) 腹腔镜具有“隧道效应”，在切除尾状叶时从足侧至头侧，更符合切除视野；(2) 腹腔镜具有“放大效应”，对Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ肝门的动脉、门静脉、肝静脉、变异静脉及胆管(如汇入肝右静脉的尾状叶静脉，汇入右后支的尾状叶胆管等)的处理更加安全；(3) 腹腔镜具有“钻孔效应”，使缝合、结扎等操作所需的空间更小；(4)腹腔镜具有“辐轴效应”，能同时完成“左入路”、“右入路”和“正中入路”，而不需要游离、翻转保留侧肝脏，减少对肝脏的挤压损伤。我们中心的数据显示，腹腔镜HCCA根治术的CLR率比开腹手术更高。

八、小结

对于Bismuth Ⅰ型或Ⅱ型HCCA病人，根据术前对肿瘤类型的评估，结节型或浸润型行右/左肝叶切除+CLR，乳头型行肝外胆管切除联合部分肝切除(依据切缘而定)。Bismuth-Ⅲ、Ⅳ型，应常规联合全尾状叶切除，而无论是否存在肉眼下侵犯表现。腹腔镜下联合全尾状叶切除的HCCA根治术相对开腹手术更加方便，视野更清晰，角度更好，创伤也相对较小，但手术时间相对较长，技术要求较高，需要腹腔镜技术经验丰富的医师完成。