塞来昔布联合右美托咪定超前镇痛对全膝关节置换术后疼痛的影响

任 燕，曾朝阳，宋奇志

1.重钢总医院麻醉科，重庆 400037；2.重钢总医院骨科，重庆 400037

全膝关节置换术（total knee arthroplasty，TKA）是公认为最常见的、可安全有效治疗膝关节终末期骨关节炎或炎性关节炎的骨科手术［1-2］。急性疼痛是TKA术后的最常见并发症之一［3］。尽管阿片类药物可有效控制术后疼痛，但阿片类药物滥用导致的副作用已严重阻碍了术后康复的进程，住院时间的延长反过来又增加了治疗成本和影响了患者的满意度［4］。超前镇痛是指在手术切开或刺激前使用镇痛方案来改变外周和中枢神经系统对伤害性刺激的感知，从而减少中枢敏化、痛觉过敏和触诱发痛，可最大限度地控制术后疼痛对阿片类药物的需求。本研究拟探讨联合应用塞来昔布和右美托咪定超前镇痛对TKA术后疼痛的影响，现将研究结果报告如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料

选取2019年1—12月重钢总医院80例行全膝关节置换术的患者，随机分为：空白对照组（A组）、塞来昔布组（B组）、右美托咪定组（C组）、塞来昔布+右美托咪定组（D组），每组各20例。4组患者年龄、性别具有可比性（P＞0.05）。本研究经医院医学伦理委员会审批通过。

（1）纳入标准：符合中国2018年版《骨关节诊疗指南》［5］，择期行全膝关节置换术。（2）排除标准：合并有精神疾病，具有肾病史，具有慢性神经病变史，合并有类风湿关节炎和感染，合并糖尿病和肥胖，凝血病，需要立即治疗的严重疼痛。

1.2治疗方案

1.2.1 麻醉前准备 入手术手后开放静脉通路，输注复方氯化钠注射液500 mL，检测心电图、血压、脉搏氧饱和度等指标。

1.2.2 超前镇痛方法 B组和D组患者从术前3 d开始予以塞来昔布（辉瑞制药有限公司，批号X68205）预防，首次400 mg口服，然后2次/d，每次200 mg口服。手术当日麻醉诱导前20 min，C组和D组予以右美托咪定（扬子江药业集团有限公司，批号1809021）0.6μg/kg静脉泵入15 min，后以0.2μg/kg静脉泵注维持至手术结束。A组不予处理。

1.2.3 麻醉方法 所有患者采取相同麻醉方案。麻醉诱导：咪达唑仑（江苏恩华药业股份有限公司，批号20180816）0.1 mg/kg，舒芬太尼（宜昌人福药业有限责任公司，批号81A07031）2μg/kg，注射用顺苯磺酸阿曲库铵（上海医药东英药业有限公司，批号A21181002）0.2 mg/kg，丙泊酚（江苏恩华药业股份有限公司，批号20181015）1.5 mg/kg。麻醉诱导成功后予以气管插管，连接呼吸机，调整呼吸机参数为潮气量8～10 mL/kg、吸呼比1∶2、呼吸频率12～18次/min、呼气末二氧化碳分压35～45 mmHg（1 mmHg=0.133 kPa）。麻醉维持方案：瑞芬太尼（宜昌人福药业有限责任公司，批号80A06021）0.3μg/（kg·min）、丙泊酚5 mg/（kg·h），手术结束前15 min停止用药。所有患者术后2 h予以对乙酰氨基酚2 g口服+患者自控镇痛泵［盐酸吗啡注射液（东北制药集团沈阳第一制药有限公司，批号171108-2）40 mg+氟哌利多5 mg+0.9%生理盐水100 mL）速度2 mL/h，患者自控镇痛（patient controlled analgesia，PCA）剂量2 mL，锁定时间15 min］。在麻醉后苏醒室（post-anesthesia care unit，PACU）中为控制急性疼痛可静脉注射吗啡2 mg、每15 min一次、每小时最多使用6 mg，直到患者苏醒。患者苏醒后可自行使用镇痛泵。

1.3 观察指标

1.3.1 吗啡总耗量 这是评估塞来昔布和右美托咪定联合超前镇痛效果的主要观察指标。本研究采用患者自控镇痛泵方式给予吗啡，测定术后3 d（72 h）吗啡总耗量。

1.3.2 术后疼痛 术后3 d，每天早晨固定时间采用视觉模拟量表（visual analogue scale，VAS）测量和评估急性疼痛。在纸上划一条10 cm的横线，横线的一端为0，表示无痛；另一端为10，表示剧痛；中间部分表示不同程度的疼痛。让患者根据自我感觉在横线上划一记号，表示疼痛的程度。

1.3.3 膝关节功能转归 术前及术后第1～3 d上午固定时间用膝关节活动度（range of motion，ROM）评估膝关节活动情况［6］。患者俯卧位，屈伸膝关节，用测角仪测量膝关节能屈伸的最大角度。

1.3.4 运动 分别统计患者在术后1 d可以坐、2 d可以站、3 d可以行走比例。

1.4 统计学方法

采用SPSS 22.0软件进行统计分析。用Shapiro-Wilk检验数据分布的正态性。分类变量以标准差或四分位数范围（95%CI）的中间值表示。如果数据是正态分布，则使用单向方差分析对数据进行检验；如果数据不是正态分布，则使用Kruskal-Wallis检验。通过单向方差分析发现的任何显著差异，然后通过Bonferroni事后检验进行分析，以评估各组的显著性。

2 结果

2.1 4组患者吗啡总消耗量情况

研究结果表明，吗啡总用量在4组患者间比较差异有统计学意义（P＜0.01），A组用量最多，为（28.44±5.42）mg，其次为C组的（18.74±3.63）mg，再次为B组（12.37±2.44）mg，D组用量最少，为（8.92±1.53）mg。4组患者间两两比较，差异有统计学意义（P＜0.01）。

2.2 4组患者术后VAS评分情况

研究结果表明，4组患者术后疼痛逐渐减轻，差异有统计学意义（P＜0.05）。术后1～3 d，与A组比较，B、C、D组VAS评分均明显低于A组，差异有统计学意义（P＜0.05）；B组与C组间比较，差异无统计学意义（P＞0.05）；D组VAS评分显著低于B组和C组，差异有统计学意义（P＜0.05），见表1。

表1 4组患者术后VAS评分情况（±s） 分

表1 4组患者术后VAS评分情况（±s） 分

a表示同组患者与术后1 d比较，P＜0.05；b表示与术后2 d比较，P＜0.05；c表示同1 d与A组比较，P＜0.05；d表示与B组比较，P＜0.05；e表示与C组比较，P＜0.05。

组别A组（n=20）B组（n=20）C组（n=20）D组（n=20）术后1 d 4.21±0.92 2.86±0.75c 3.05±0.83c 1.92±0.54cde术后2 d 3.54±0.84a 1.94±0.56ac 2.26±0.62ac 1.24±0.48acde术后3 d 3.17±0.82a 1.22±0.49abc 1.37±0.44abc 0.86±0.31abcde

2.3 4组患者手术前后ROM角度情况

研究结果表明，4组患者ROM比较，差异无统计学意义异（P＞0.05）；术后1、2 d，4组患者间ROM比较，差异无统计学意义（P＞0.05）；术后3 d，B、D组ROM显著高于A组，B、D组间比较，差异有统计学意义（P＜0.05）见表2。

表2 4组患者手术前后ROM角度情况（±s） ℃

表2 4组患者手术前后ROM角度情况（±s） ℃

a表示同组患者与术前比较，P＜0.05;b表示与术后1 d比较，P＜0.05；c表示与术后2 d比较，P＜0.05；d表示同1 d与A组比较，P＜0.05；e表示与B组比较，P＜0.05；f表示与C组比较，P＜0.05。

术后3 d 75.84±12.57a 82.33±11.82abd 79.59±11.75ab 88.95±12.49abcdef组别A组（n=20）B组（n=20）C组（n=20）D组（n=20）术前59.77±11.32 62.33±11.54 61.76±11.29 60.38±11.86术后1 d 67.54±10.94a 71.74±11.93a 66.75±11.62 72.34±12.68a术后2 d 71.66±11.58a 76.37±12.61a 75.46±11.43ab 78.91±12.34a

2.4 4组患者术后运动能力情况

研究结果表明，4组患者术后2 d的活动能力（第1 d能坐，第2 d能站）比较，差异无统计学意义（P＞0.05）。第3 d的活动能力（能行走），A、B、C组间比较，差异无统计学意义（P＞0.05）；D组低于A组，但与B、C组比较，差异无统计学意义（P＞0.05），见表3。

表3 4组患者术后运动能力情况 例（%）

3 讨论

TKA也称为全膝关节成型术，是目前最常进行的骨科手术之一，在我国全膝关节置换术正越来越普遍［8］。膝关节由3个间室组成，外侧间室、内侧间室和髌骨关节间室。骨关节炎（特发性或创伤后）、炎症性关节炎（类风湿性关节炎、银屑病关节炎等）、缺血性骨坏死，肿瘤或先天性畸形等疾病都可能导致一个或者多个间室的软组织受损［9］。

TKA虽然已被公认为可安全有效治疗膝关节终末期骨关节炎或炎性关节炎，但TKA存在诸多并发症，其中急性疼痛是TKA术后最常见的并发症之一［3］。术后疼痛的原因是组织创伤（手术切开、分离、烧灼）所致炎症或直接的神经损伤（神经断离、牵拉或受压）［3］。组织创伤会释放局部炎症介子，这些介质会增强损伤周围区域对刺激的敏感性（痛觉过敏）或对非伤害性刺激错误地产生疼痛感（触诱发痛）［3］。导致痛觉过敏和触诱发痛的其他机制还包括外周疼痛感受器的敏化（原发性痛觉过敏）以及中枢神经系统神经元兴奋性增高（继发性痛觉过敏）［3］。患者通过疼痛传入通路感受疼痛，该通路是各种镇痛药的靶点。

术后疼痛管理的目标是减轻患者痛苦，使其在术后能够尽早活动，减少住院时长，让患者满意。在过去，术后急性疼痛管理仅依靠阿片类药物来靶向作用于痛觉相关中枢机制。尽管阿片类药物能有效控制术后疼痛，但阿片类药物滥用导致的副作用已严重阻碍了术后康复的进程，住院时间的延长反过来又增加了治疗成本和影响了患者的满意度［4］。近年来，麻醉学提倡多模式镇痛，即使用不同的几种镇痛药物分别作用于疼痛通路的不同部位，这种方法可减少对单一药物和单一机制的依赖，重要的是还可能减少对阿片类药物的需求甚至可以不使用阿片类药物［10-11］。“超前”镇痛是多模式镇痛中的一种，是指在手术切开或刺激前使用镇痛方案来改变外周和中枢神经系统对伤害性刺激的感知，研究证实可以减少中枢敏化、痛觉过敏和触诱发痛［12-14］。

塞来昔布属于一种非甾体抗炎药，是选择性环氧化酶（cyclooxygenase， COX）抑制剂，通过选择性抑制环氧化酶-2（COX-2）来抑制炎症介质前列腺的产生。由于塞来昔布对环氧化酶-1（COX-1）作用较弱，相比较于其他传统的非选择性COX抑制剂（非甾体抗炎药），胃肠道溃疡和出血风险明显降低。研究显示，塞来昔布超前镇痛对TKA术后镇痛具有一定效果，其机制可能为通过抑制炎症介质的产生进而减轻手术部位的痛觉过敏和触诱发［15］。塞来昔布在样本医院TKA术中也应用于超前镇痛，但临床显示单用该药达不到理想镇痛效果。

右美托咪定是一种具有高度选择性的ɑ2受体激动剂，具有镇静和镇痛的作用，常用作机械通气患者的初始镇静用药（24 h内），也可用作术后辅助镇痛用药。研究显示，与阿片类药物联合应用可减轻全关节置换术后疼痛同时减少阿片类药物使用量［16］。进一步研究右美托咪定产生镇痛的机制可能为：（1）作用于中枢ɑ2受体，抑制p物质释放进而减轻伤害性感受的传递最终产生镇痛作用［17］。（2）抑制外周神经尤其是C类神经纤维动作电位的传递［18］。（3）激活神经突触前ɑ2受体抑制去甲肾上腺素的释放进而起到镇痛作用［19］。

基于塞来昔布和右美托咪定不同的作用靶点和机制，本研究联合应用塞来昔布和右美托咪定对TKA进行超前镇痛。研究结果显示，塞来昔布和右美托咪定联合超前镇痛效果明显优于塞来昔布或右美托咪定单药超前镇痛。该超前镇痛方法不仅大大降低患者术后对吗啡的需求、减轻术后疼痛，同时还可提高对患者膝关节功能转归。