原发性失眠症中枢神经系统影像学研究进展☆

臧书晗 史华伟 张旭冉 朱丽虹 周莉

原发性失眠症（primary insomnia，PI）是以入睡困难、睡眠保持困难和（或）睡眠质量不佳为主要临床表现的睡眠障碍[1]。睡眠潜伏期和（或）清醒睡眠时长≥30 min、频率≥3晚/周、持续至少3个月，且除外可继发失眠的其他疾病或药物滥用等诱因后可诊断为PI[2]。目前从不同角度、采用不同技术和方法开展的脑结构和功能影像学研究日益深入，这些研究发现PI患者中枢神经系统发生了一系列改变，这有助于理解PI的病理生理机制。本文将从全脑、脑区、脑区间联系和脑网络四个层次分别讨论PI患者中枢神经系统结构和功能发生的改变。

1 正常睡眠的脑影像学特征

睡眠过程可分为非快速动眼睡眠（non-rapid-eyemovement sleep，NREM）和 快 速 动 眼 睡 眠（rapid-eyemovement sleep，REM）两种状态，两种状态下大脑活动水平有所不同。在NREM时，全脑血流下降，代谢率降低[3]，额叶、基底神经节、丘脑和顶叶皮质失活最明显[1]，背外侧前额叶区域流向小脑的血流量增加[2]。在REM时，全脑总代谢与觉醒状态基本相同，多数研究发现脑桥、边缘、旁边缘结构激活，额叶、顶叶皮质呈现失活状态[1]，部分研究显示枕叶皮质代谢增加[2]。

2 PI的脑影像学特征

2.1 PI的全脑代谢特征 PI的高唤醒假说认为，失眠的发生是由于认知及躯体过度觉醒。研究表明，PI患者的觉醒程度增加与皮质醇分泌增加、夜间脑电图功率和心率变异性改变相关，脑电图特征为整体皮质过度活跃、睡眠初始和NREM期β/γ活动增加[4]。

关于PI患者的正电子发射断层成像（positron emission tomography，PET）研究表明，患者NREM期的全脑葡萄糖代谢较健康对照更强，从清醒到NREM的过程中，下行网状激活系统、下丘脑、丘脑、脑叶、杏仁核、海马、前扣带和内侧前额叶皮质的相对葡萄糖代谢下降更少[1]。这也说明PI患者睡眠时处于高唤醒状态，可能与各脑区的活跃程度紊乱有关，脑中物质（如葡萄糖）代谢无法在夜间和日间达到正常节律，从而产生临床症状。

2.2 PI与特定脑区结构和功能异常

2.2.1 海马 海马属于边缘系统，对睡眠和情绪调节至关重要[5]。RIEMANN等[6]发现PI患者双侧海马体积明显较小，但该研究样本量小（仅8例PI患者）和影响因素多导致其可重复性不高。有些研究则显示海马体积在PI患者和健康对照之间没有差异[7]。海马由结构和功能特异的亚区组成，包括齿状回（dentate gyrus，DG）、角部（cornu ammonis，CA）4区至1区和下托。近年研究多聚焦于海马亚区，NEYLAN等[8]认为，失眠严重程度与CA3区与齿状回海马亚区体积减小有关。

虽然目前尚未形成PI患者海马或其亚区体积较小的定论，但多数研究认为海马或其亚区的萎缩与睡眠质量差相关。这是因为海马DG具有神经可塑性[6]，而且海马含有高密度的糖皮质激素受体，比大脑其他区域更容易受到长期压力的影响[9]，故而影响了患者的睡眠质量。

2.2.2 杏仁核 杏仁核是情绪回路的核心部分，与前额叶皮质和边缘结构具有双向连接。脑结构磁共振成像（structural magnetic resonance imaging,sMRI）研究发现PI患者可出现杏仁核局部萎缩[10]，左侧萎缩多发生在浅核和基底外侧核，右侧萎缩多发生在基底外侧核。功能磁共振成像（functional magnetic resonance imaging,fMRI）研究表明，与健康对照相比，PI患者左杏仁核的局部一致性（regional homogeneity，ReHo）值降低[11]。任务态 fMRI研究表明，PI患者受到消极外界刺激（如看到令人不安的图片）后，其杏仁核反应性强于健康对照，REM睡眠行为障碍患者的杏仁核对负面刺激的调节能力降低[12]。可以看出，杏仁核在睡眠调节中发挥着重要作用，PI患者可能是由于杏仁核对情绪和压力的调节不良而发生失眠。

2.2.3 扣带回 扣带回是边缘系统的重要区域，位于扣带回内的神经纤维与纹状体、海马回、杏仁核和眶额皮质紧密相连[13]，参与焦虑、抑郁等情感以及自我评价过程。脑sMRI研究发现，前扣带皮质的体积与入睡潜伏期和入睡后觉醒呈正相关[14]，短期失眠患者可出现左前、中扣带回灰质肥大[15]，有研究显示长期失眠患者右侧中扣带回灰质体积减小[16]。fMRI结果表明，PI患者双侧扣带皮质显示出较低的ReHo值，与汉密尔顿焦虑量表评分呈显著负相关[17]，右侧中扣带皮质ReHo值的减少与抑郁自评量表（self-rating depression scale，SDS）、焦虑自评量表（self-rating anxiety scale，SAS）得分呈负相关[18]。PI患者边缘回路，尤其是前扣带皮质激活，因此与健康对照相比，对痛苦等情绪更敏感[16]，扣带皮质ReHo值的变化提示PI患者失眠与睡前情绪波动较大有关[18]。以上研究结果提示，扣带回的体积与功能可影响睡眠潜伏期和睡眠稳态，前扣带皮质的作用更为突出。

2.2.4 额叶 额叶功能涉及多项认知过程，与工作记忆、问题解决、目标导向活动的计划和评估判断都有关[2]。额叶不同分区功能不同，PI患者额叶各区改变也有所不同。

前额叶皮质参与情绪加工，也能执行共情、道德、协调沟通、自我控制等多种高级功能。多项脑功能影像研究证实PI患者前额叶皮质改变，前额叶的功能失调可能是导致PI的重要原因之一。PET研究表明，PI患者右侧背外侧前额叶局部脑血流量增加，可能与睡眠前过度担忧和思维反刍有关[3]。fMRI研究结果显示，PI患者右侧背外侧前额叶的内在活动减少[19]，老年失眠患者右侧内侧前额叶皮质ReHo值降低[20]。磁共振波谱（magnetic resonance spectroscopy,MRS）研究发现，PI患者出现认知功能损害与背外侧前额叶皮质物质代谢紊乱有关[21]。

眶额叶是对知觉进行评估的核心大脑区域，可监测周围环境中的温度强度[22]。脑sMRI研究发现，PI患者左侧眶额皮质体积较小，且与失眠的严重程度密切相关[23]。因此研究者认为眶额叶结构变化与PI患者对睡眠环境温度的不适感增强有关[24]。

PI患者额叶其他分区也显示了结构和功能的改变。sMRI研究发现，右额中回灰质体积与睡眠自评量表得分呈负相关，右额下回灰质体积与睡眠自评量表和失眠严重程度指数呈负相关[15]。fMRI研究结果显示，左额上回下部ReHo值与失眠持续时间和匹兹堡睡眠质量指数（Pittsburgh sleep quality index，PSQI）评分呈负相关[15]。

2.2.5 丘脑 丘脑是皮质-边缘系统中不可或缺的组成部分，它将来自杏仁核和岛叶的感觉信息传递到前额叶皮质。研究发现，为保证睡眠不受外部干扰，丘脑在睡眠状态时对信息做出选择后再将其投射到皮质[12]，同时丘脑在唤醒活动中具有重要作用，故丘脑抑制和激活的平衡在睡眠开始和维持中起到重要调节作用[25]。sMRI研究发现，与健康对照相比，PI患者丘脑体积明显减小[25]。PET成像可见患者NREM期丘脑代谢增加[6]，反映患者可能持续处理感觉相关活动，处于较浅的睡眠状态。MRS研究发现，PI患者左侧丘脑中的低频波动振幅降低，与清晨觉醒评分和汉密尔顿抑郁量表评分呈负相关[26]。有研究指出，丘脑的结构变化及功能紊乱可能与PI患者易醒、早醒的症状相关[25]。

2.2.6 岛叶 岛叶皮质是参与恐惧及威胁记忆形成的重要一环[27]。sMRI研究发现PI患者岛叶灰质增加[28]，fMRI研究结果表明左侧岛叶ReHo值增加与SAS评分正相关[13]，双侧后岛叶分数低频振幅值降低[26]。因此，岛叶的体积与功能变化可能与对睡眠的恐惧和睡前焦虑有关。

综上所述，PI患者脑区改变主要集中在与情感和认知功能相关的区域，与情感相关的脑区包括海马、杏仁核、扣带回、岛叶等，与认知功能相关的脑区包括额叶不同分区，可以出现灰质体积、脑区活动和物质代谢的变化等。此外，极少的研究发现PI患者其它脑区结构改变，如内嗅皮质厚度较低[29]，颞叶皮质和小脑灰质的体积增加[28]，右侧伏隔核体积显著增加[25]。

2.3 PI与脑区之间的功能连接 在研究大脑特定脑区的变化之外，研究者常通过测量功能连接（functional connectivity，FC）值，判断脑区间的连接状况。研究发现，PI患者部分脑区之间的FC值增加或减少。FC增加的脑区有：双侧前扣带皮质[18]，右前岛叶皮质与左额中回[30]，双侧海马与左侧额中回[7]，左侧前扣带皮质与右侧丘脑[31]，右侧前扣带皮质与左侧眶额皮质[18]，丘脑与前扣带回[30]、眶额皮质、纹状体、海马、前额叶皮质，苍白球与楔前叶[32]，左脑岛与右前扣带皮质，双侧丘脑与左楔前叶[33]，杏仁核与前运动皮质、感觉运动皮质[34]，右侧海马旁回与左侧扣带回/副扣带回等。FC减少的脑区有：右侧楔前叶与右侧枕叶皮质，苍白球与角回，尾状与眶额皮质，海马与梭状回，左侧颞中回与右梭形，额叶区域与边缘区域[34]，杏仁核与脑岛、纹状体、丘脑[35]，右侧小脑与左侧额上回[36]。由此可见，PI患者FC增加的脑区主要与情感相关，FC减少的脑区更多与认知功能相关，这些变化可能与思维反刍、睡眠中对环境刺激的持续感觉处理等有关。

海马与其它脑区或脑网络节点之间的FC是目前研究热点。有研究表明，慢性和短期PI患者的共同改变是右侧CA1海马亚区与前额叶皮质的FC增加，慢性失眠的特定改变是右侧CA1区与边缘/旁边缘区域的FC改变[35]。研究发现，海马和默认模式网络（default mode network，DMN）各个节点之间区域连接与客观的睡眠效率有关[37]。

2.4 PI与脑网络 PI相关的脑网络主要包括DMN、显著网络（salience network，SN）和视觉网络（visual network，VN）等。DMN与自我循环加工和情绪调节有关；SN参与广泛的认知过程，与情绪刺激的反应有关；VN与视觉有关。

与健康对照相比，PI患者前默认模式网络FC增加，后默认模式网络中FC减少[38]，入睡时VN和DMN之间的FC减弱，VN内部信息交换增强[39]。说明PI患者发病可能与主观睡眠障碍、应对过度觉醒的功能失调和情绪调节不良有关，睡前强烈的思维波动可能与视觉网络功能有关。

研究发现，PI患者表现出SN内部FC及与大脑其他区域（背外侧前额叶、额上回、感觉运动区和脑干）的FC增加[12,40]。SN负责监测和过滤外在环境中的刺激，其内部活动增加可能说明患者处理外部刺激信息的能力降低[41]，其与大脑其他区域连接增加可能与患者的过度觉醒有关[42]。也有研究指出SN功能障碍可能提示PI患者自我调节能力下降和放大的负面情感反应[42]。

此外，有研究表明PI患者SN和中央执行网络（central executive network，CEN）[43]、DMN和SN[12]之间的连接受损，表明脑网络之间切换能力下降，患者适应外界变化环境的能力减弱。

3 小结

PI患者的影像学研究主要采用 sMRI、fMRI、MRS和PET等技术。结构像主要用来判断脑区灰质体积变化，fMRI检测大脑区域的活动差异和脑区之间的FC，MRS检测大脑神经递质的改变，PET检测大脑代谢物质的变化。

PI患者多为身心共病[44]，情绪反应往往是病情发展的重要危险因素和持续影响因素；PI患者的认知有一定特点，表现为更高水平的内省、担忧和思维反刍[41]。总结影像学研究发现，在对结构、功能、代谢及脑网络的探索中，与健康对照相比，PI患者中枢神经系统的改变多集中在与情感、认知功能密切相关的脑区，这些变化与疾病的发生、发展和病情程度相关，如入睡困难的发生可能与认知方面的思维反刍和情绪方面的焦虑、恐惧有关，易醒症状的发生可能与丘脑代谢及与其他脑区FC变化影响了脑干网状结构觉醒系统有关，主观睡眠质量不佳可能与海马记忆紊乱有关，这些发现可为原发性失眠的早期诊断和精准治疗提供依据。

采用影像学方法和技术开展对PI患者的临床研究具有重要意义，也取得了初步的成果。但临床PI患者个体化差异明显，病程长短等因素对神经影像结果有较大影响。未来仍需要更精准、科学的脑影像学研究探讨PI的发病机制，为临床诊治提供证据。