多模态神经导航及术中超声在高级别胶质瘤手术中的应用

邬立 陆斌 赵蕾 李方宝 鲍跃 王子君 李洛

脑胶质瘤是中枢神经系统（central nervous system，CNS）排在首位的肿瘤，而其中50%肿瘤类型为高级别胶质瘤（high grade glioma，HGG）[1]。目前HGG治疗方法是以手术切除为主的多学科联合治疗[2]。但HGG呈浸润性生长，瘤细胞广泛分布于瘤周脑组织[3-4]，且一部分HGG与重要的结构密切相关，如语言中枢、运动中枢、视觉中枢、锥体束、内囊和基底神经节等，完全切除肿瘤变得异常困难。本研究采用多模态影像、ROSA导航联合术中超声辅助HGG手术治疗。

1 资料与方法

1.1 研究对象 回顾性分析2017年1月至2020年8月我院神经外科术后病理诊断为HGG的患者资料，共88例。其中40例为2018年11月至2020年8月期间使用多模态影像融合结合ROSA导航和术中超声显微手术（多模态组，A组）辅助切除肿瘤的患者资料。另外48例患者为2017年1月至2018年10月期间的病变位置和大小与A组类似的患者作为历史对照组，仅行MRI T1、T2为依据的显微镜手术，即常规组（B组）。纳入标准：①术后病理证实为HGG患者；②术前卡氏评分（Karnofsky performance status，KPS）≥70分；③ 术前未进行颅内活检术、放化疗等其他辅助治疗；④无头部外伤或颅脑手术史；⑤手术均由同一位医师完成。排除标准：①优势半球浸润性广泛生长或侵及双侧半球；②脑胶质瘤病。

1.2 术前多模式影像 A组术前完善所需影像学（CT、MRI平扫、增强 MR、PET-CT、PWI、MRS、DTI）。导入3D Slicer（3D Slicer 4.10.1）进行三维重建，计算肿瘤体积并记录，决定肿瘤的切除范围以及需要保护的功能结构（包括多种模式下的影像学边界、功能区、颅内重要的血管、白质纤维束等）。

1.3 多模态组手术切口设计、入路规划以及肿瘤边界界定 将薄层CT、薄层增强MRI和PET-CT三者导入ROSA系统进行影像融合。参照多模态影像信息以及ROSA系统融合影像设计手术切口、最佳手术入路以及需要术中美兰染色标记的肿瘤边界点。肿瘤边界标记点的选择主要是基于T1增强MRI影像中的肿瘤前后内外及深部边界，另外，根据不同的情况需增加肿瘤不规则边界点或者是临近颅内重要结构的区域（瘤周5 mm内）、肿瘤边界高代谢区域等标记。

1.4 手术方法 患者全身麻醉，头部固定在Mayfield头架上。固定ROSA机器人后，在无触激光协助下进行面部注册，系统的精度控制在2.0 mm以下。机械臂激光指示到位后，标记皮肤入口。常规消毒铺单、切皮、打开骨瓣。同时，助手将超声探头准备到位。按照术前计划将ROSA机械臂靶向边界靶点，注入美兰染色标记该区域。将手术显微镜安装到位后，以肿瘤硬膜投射边界中心放射状剪开硬脑膜，以超声探头查看肿瘤位置、形态、质地、了解瘤周组织、肿瘤及瘤周血流分布、测量肿瘤长宽比以及瘤中心距脑皮质距离，选择距皮质最短路径为手术入路。并根据多模态融合影像中肿瘤的相对空间位置对入路做出相应调整，为术者避开重要功能区、重要白质纤维束、重要动静脉等。术中反复探查瘤腔并注意辨别和处理边界染色区域。肿瘤大体切除完毕后，再次将超声探头在瘤腔依次探查，实时发现有无侧壁及底壁肿瘤残余，与术前超声图像对比无残留后，留存图片。彻底止血，瘤腔各壁覆盖止血纱，逐层关颅，术毕。

B组为已在我科完成手术的历史病例，无上述多模态影像及融合、ROSA导航和术中超声的辅助。

1.5 术后处理及治疗 手术后第1天行CT平扫，明确有无瘤腔出血等并发症，评估开颅骨瓣大小。并于术后72 h内完善增强MRI平扫[5]，并将MRI影像DICOM数据导入3D Slicer软件，应用Segment Editor模块进行靶区勾画，记录肿瘤残留体积，以明确手术切除效果。术后根据两组患者肿瘤残余情况、组织病理结果由神经肿瘤团队提供个体化、基于循证医学的后续治疗。

1.6 手术疗效评价 比较两组患者的肿瘤切除范围（extent of resection，EOR）、开颅骨窗、术后并发症、术后3个月KPS评分。两组的EOR通过术后增强MRI与术前增强MRI计算获得，定义[6]：全切除（gross-total resection，GTR）为切除至少98%的瘤组织，次全切除（subtotal resection，STR）为切除90%～98%的瘤组织，部分切除（partial resection，PR）为切除小于90%的瘤组织。

1.7 统计学方法 应用SPSS 22.0进行统计分析，符合正态分布的计量资料采用均数±标准差表示，组间比较采用t检验或方差分析。不符合正态分布的独立样本比较采用Mann-Whitney U检验，配对样本采用Wilcoxon符号秩检验。计数资料比较采用χ2检验或者Fisher确切概率法。采用GraphPad Prism 8.0进行统计作图。检验水准α=0.05。

2 结果

2.1 基线资料比较 多模态组（A组）与常规手术组（B组）在性别（χ2=0.083，P=0.774）、年龄（χ2=0.003，P=0.998）、术前运动障碍（χ2=0.091，P=0.763）、术前癫痫发作（P=0.290）、肿瘤最大径（t=-0.147，P=0.883）、受累半球（χ2=0.409，P=0.522）、肿瘤位置（χ2=0.520，P=0.972）、WHO分级（χ2=0.003，P=0.956）、KPS评分（Z=-1.206，P=0.228）方面差异无统计学意义（表1）。

表1 两组患者人口学和临床资料比较

2.2 多模态手术展示 根据多模态影像融合，确定肿瘤切除范围和功能区保护范围，制定个体化手术方案。ROSA导航精准靶向靶点并以美兰染色标记，系统误差中位数为1.13mm，范围0.44～2.00mm。术中超声可以提供真正的实时成像（图1～3）。

2.3 手术疗效及预后评估 A组病例的GTR率为85.0%（34/40），而B组的GTR率为56.2%（27/48），两组手术全切率差异有统计学意义（χ2=8.479，P=0.004）（表2）。A组开颅骨瓣面积（25.4±9.4）cm2小于B组（33.0±10.2）cm2（t=3.610，P=0.001）。A组并发症在新发运动障碍或加重，新发癫痫或加重，脑积水，言语障碍，术区皮下积液，颅内感染方面少于B组（χ2=8.069，P=0.005）（图4）。A 组术后 3个月KPS评分中位数90（70～100）分，较术前比较差异有统计学意义（Z=-5.148，P=0.000）；B组术后3个月KPS评分中位数90（40～100）分，较术前比较差异有统计学意义（Z=-2.154，P=0.031）。A组术后3个月KPS评分优于B组，差异有统计学意义（Z=-3.214，P=0.001）（图5）。

表2 两组EOR对比

3 讨论

尽管神经肿瘤学和显微外科技术不断发展，HGG患者5年生存率仍不到10%，中位生存期不到2年[7]。中国胶质瘤治疗规范[2]指出，对于HGG的治疗，手术是首选治疗方案，应寻求最佳入路，确保首次安全范围内最大化切除。因此，如何精准地判断肿瘤边界、有意识地规避功能区的损伤、尽可能避免瘤组织残留成为神经外科医师共同的挑战。

本研究将患者术前MRI、DTI、PET-CT、CTA等影像按需融合并进行三维重建，可以更加直观地了解肿瘤与瘤周结构的关系，制定个性化手术方案。多模态组对于HGG的GTR率达到了85.0%，远高于对照组（56.2%），其中ROSA导航边界点标记以及术中超声发挥了主要作用。对于术中导航辅助胶质瘤边界定位，均存在一个关键性问题——“脑漂移”，即随着脑脊液的丢失和肿瘤的切除，脑组织的相对位置会发生变化，实时导航精度会受到较大的影响[5]。本研究中为了尽可能避免“脑漂移”对于导航精确度的影响，采用小硬膜开口在ROSA导航引导下按计划导入活检针，并在不同点以美兰标记，标记结束后切除肿瘤过程中采用超声辅助手术。另一方面，通过多模态影像能够较好地界定肿瘤的边界，明确可切除范围、功能区等，采取MRI与PET-CT融合影像能够识别肿瘤高代谢区域，结合ROSA导航可以精准靶向感兴趣区域，术中美兰标记[5]该区域，以便切除肿瘤过程中辨认。基于MRI与PET-CT融合影像指导的胶质瘤手术患者，被认为具有更高的总体生存期，并且认为单纯的增强MRI可能遗漏肿瘤增殖活跃的区域[8]。ERDOGAN等[9]在一项前瞻性研究中，证实了术中超声与术后增强MRI在检测肿瘤残留之间的一致性，因此术中超声可用于辅助最大程度地切除肿瘤。

随着人们对于快速康复、美观等要求，在不影响手术视野及有效减压窗的情况下适当缩小开颅骨窗，也是部分神外医师所推崇的理念。本研究中，多模态组具有更小的骨瓣（25.4 cm2±9.4 cm2），这得益于术前计划对于肿瘤大小及位置的全面认识和精准定位。有研究也通过详细地术前计划和精准的定位发现了导航经颅磁刺激（navigated transcranial magnetic stimulation，nTMS）与扩散张量成像光纤跟踪（diffusion tensor imaging fiber tracking，DTI-FT）结合与对照组相比具有更小的骨瓣面积[10]。近年来，术前和术中辅助技术的进步，例如皮质定位和导航，提高了外科手术的安全性和最大限度地切除肿瘤的能力[11]。夏之柏等[12]研究指出，神经导航辅助显微手术可最大程度切除功能区胶质瘤，不增加并发症的发生率。本研究中两组并发症发生率差异有统计学意义，证实了多模态手术较常规组降低了并发症发生率，因此其对于患者相对安全。

两组术前KPS评分中位数均为80，术后3个月KPS评分中位数均为90，较术前差异均有统计学意义，说明手术均能优化患者功能预后。多模态组术后3个月KPS评分范围高于对照组，且KPS评分未改变或改善率高于对照组。因此，多模态组对于提高HGG患者术后功能预后更占优势[12-13]。这可能与本研究中术前明确肿瘤空间位置关系，精准的肿瘤位置，术中有意识地保护功能区及纤维束等重要结构，术中超声实时反馈等有关。但是，本研究局限于回顾性研究、病例数少、术后未评估高代谢区域是否切除以及随访时间短等，后续研究将增加病例数，将术后MRI影像与术前PET-CT融合以评估高代谢区域是否切除，延长随访时间。

本研究中联合多模态影像及融合、ROSA导航和术中超声辅助HGG安全范围内扩大切除。三者均在不同环节发挥重要作用，手术团队能够充分了解HGG的解剖及生物学特性，精准定位及染色感兴趣区，减少肿瘤残留。因此，多模态手术辅助HGG的手术治疗是安全可行的。