老年男性，波动性肌无力并口干、眼干3个月——重症肌无力Lambert-Eaton叠加综合征☆

陈艺聪 曾慧鈃 刘刚 曾进胜 余剑

1 临床资料

患者，男，64岁，广东广州人，为汽车轮胎生产管理者，因“波动性肌无力伴口干、眼干3个月，加重10 d”于2022年2月7日入院。

患者于2021年12月开始出现双下肢无力，晨轻暮重，上楼梯和下蹲起立困难，左下肢更重，行走2 km疲劳感较前明显，休息后症状可好转。2022年1月出现双上肢近端抬举乏力，手持筷夹菜尚可。1月28日出现咀嚼和吞咽费力，行走500 m即出现四肢疲劳伴呼吸困难，休息可缓解。伴有口干和眼干，无眼睑下垂、视物重影、肢体麻木和肌肉酸痛，睡眠欠佳（近3个月睡眠欠佳时肢体无力症状明显），排尿、排便正常，近半年体质量下降3 kg。既往有高脂血症、腰椎间盘突出症（10余年，已行手术治疗）；2021年8月25日接种新型冠状病毒疫苗第二针，接种后无特殊不适。

入院体检：体温36.7℃，脉搏96次/min，呼吸20次/min，血压109 mmHg/73 mmHg，内科查体无特殊。神经系统查体：神志清楚，高级神经功能未见明显异常，双眼睑无下垂，双侧瞳孔等大等圆，直径3 mm，直接、间接对光反射灵敏，双侧眼球居中、各向运动不受限，双侧咽反射存在，其余脑神经检查未见明显异常，四肢肌张力正常，双上肢近端肌力5-级，远端肌力5级，左下肢近端肌力4-级，远端肌力5级，右下肢近端肌力4+级，远端肌力5级，共济运动完成好，全身深浅感觉对称存在，四肢腱反射减弱，病理征未引出，脑膜刺激征阴性。

辅助检查：血尿便常规、凝血功能、生化、血沉、甲状腺功能、抗甲状腺自身抗体、糖化血红蛋白、感染相关指标和肿瘤标记物等未见明显异常。血气分析正常。总胆固醇6.7 mmol/L（正常范围 3.1～5.7 mmol/L），低密度胆固醇4.29 mmol/L（中/低危患者控制在 3.0 mmol/L以下）；血管炎组合抗中性粒细胞胞质抗体-核周（perinuclear antineutrophil cytoplasmic antibodies，P-ANCA）弱阳性，MPO 100 CU（正常范围≤20 CU）；风湿免疫指标免疫球蛋白M（IgM）2.26 g/L（正常范围 0.92～2.04 g/L），抗SS-A抗体阴性，抗SS-B抗体阴性。心电图正常，心脏彩超示三尖瓣轻度关闭不全。颅脑和颈椎MRI平扫未见明显异常。

诊治经过：入院考虑“肌无力查因，疑似重症肌无力（myasthenia gravis,MG）”。追问病史，患者平素有口干和眼干，但无坐起头晕、排尿困难、便秘和勃起功能障碍，需进一步排除Lambert-Eaton肌无力综合征（Lambert-Eaton myasthenic syndrome,LEMS）、线粒体肌病、运动神经元病、周围神经病和炎症性肌病等。完善新斯的明试验（0.02 mg/kg）阳性（四肢近端无力症状改善，新斯的明试验评分量表上肢和下肢疲劳试验评分均为阳性）；血乳酸组合安静、运动后和休息15 min后分别为2.4 mmol/L、2.5 mmol/L和1.8 mmol/L（正常范围0.9～2.3 mmol/L）；肌酸激酶294 U/L（正常范围25～200 U/L）。肌电图示左正中神经（5.0 mV）、左面神经（0.68 mV）及双尺神经（左5.0 mV，右6.6 mV）运动传导波幅低，左正中（12.2 mV）、尺神经（12.9 mV）大力收缩15 s后波幅上升2.3～2.4倍；双尺神经、左面神经重复神经电刺激（repetitive nerve stimulation,RNS）低频（3 Hz、5 Hz）波幅递减 17.4%～35.6%，双尺神经RNS高频（15 Hz、20 Hz）波幅递增153%～328%。血清乙酰胆碱受体抗体（acetylcholine receptor antibody,AChR-Ab）23.32 nmol/L（ELISA 法 ，≥0.45 nmol/L为阳性），人抗连接素抗体（Titin-Ab）3.43 S/CO（ELISA法，≥1.00 S/CO为阳性），副肿瘤综合征抗体抗GAD抗体1:10（IIFT法）和抗GAD65抗体阳性（BLOT法），其余MG相关抗体[包括肌肉特异性酪氨激酶抗体（MuSK-Ab）、人抗兰尼碱受体钙释放通道抗体（RyR-Ab）、抗LRP4-Ab、人抗乙酰胆碱酯酶抗体（AchE-Ab）]、P型电压门控钙通道自身抗体（voltage-gated calcium-channel,VGCC-Ab）、抗SOX1抗体、副肿瘤综合征抗体（包括抗Hu、抗Yo、抗Ri、抗Ma2、抗 CV2、抗 Amphiphysin、抗 ANNA-3、抗 Tr/DNER、抗PCA-2、抗 Zic4抗体）和周围神经抗体（抗 Sulfatides、抗GM1-GM4、抗 GD1a、抗 GD1b、抗 GD2-GD3、抗 GT1a、抗GT1b、抗GQ1b抗体IgG和IgM）均为阴性。胸部CT平扫+增强示胸腺区偏左软组织密度肿块，考虑胸腺瘤。肺通气功能和肺容量正常。诊断为“重症肌无力Lambert-Eaton叠加综合征（myasthenia gravis Lambert-Eaton overlap syndrome,MLOS）”，予溴比斯的明（60 mg，每天 3次）、甲泼尼龙（8 mg，每天1次）治疗。为进一步明确是否合并肿瘤，完善全身PET-CT检查示前纵隔肿块，考虑胸腺瘤可能性大，未见其他明确肿瘤。2月17日出院时，患者肌无力症状较前改善。

出院后，甲泼尼龙每周加量4 mg。3月16日，甲泼尼龙加量至24 mg/d，溴比斯的明剂量同前。3月21日起，患者四肢乏力症状加重，上午最明显，伴呼吸困难，并出现颈肌无力，吃饭时需用手托下巴。4月5日至15日再次入院治疗，住院期间，甲泼尼龙减量至12 mg/d，溴比斯的明加量至60 mg、每天4次，但患者症状改善不明显。4月21日起，患者至某医院中医科就诊，开始加服中药（隔天1剂，每个月15剂），同时，甲泼尼龙逐渐加量（约每个月加量4 mg），6月底加量至24 mg/d，溴比斯的明减量至60 mg、每天3次。胸外科建议肌无力症状稳定半年后行胸腺瘤切除术。患者四肢乏力症状逐渐好转，无呼吸困难，7月1日至8月30日甲泼尼龙减量至20 mg/d，9月1日起甲泼尼龙减量至16 mg/d，溴比斯的明减量至60 mg、每天2次，患者肢体乏力进一步好转，能轻松走1 km，无颈肌无力和吞咽费力。患者症状逐渐好转和稳定，于10月8日入某医院胸外科，术前（10月10日）复查血清AChR-Ab 13.02 nmol/L（ELISA法，≥0.45 nmol/L为阳性），Titin-Ab阳性（免疫印迹法，1:32），MuSK-Ab、RyR-Ab和LRP4-Ab阴性，VGCC-Ab和抗SOX1抗体阴性。10月11日患者在全麻下经剑突下胸腔镜行纵隔肿物切除+胸腺扩大切除术，术后石蜡病理报告证实：前纵隔胸腺瘤，B2型。术后第2天，患者可轻松下床走动，症状同术前，10月15日起停用溴比斯的明，每天继续服用甲泼尼龙16 mg。

目前，患者无明显肢体乏力、抬颈困难和吞咽费力，行走数公里无疲劳感和呼吸困难，无眼干，早晨起床仍有口干，仍在服用甲泼尼龙16 mg/d和中药。

2 讨论

MG和LEMS均是抗体介导的获得性神经-肌肉接头传递障碍的自身免疫性疾病，但两者在临床表现、电生理、致病抗体、合并肿瘤和治疗措施等方面不同[1-2]，两者共病时，LEMS的诊断容易被遗漏，临床上需谨慎甄别。MLOS罕见，直至2016年才在国际上正式确立“MLOS”的概念和诊断[3]。近年来，国外报告MG合并LEMS病例共约55例[4]，国内在2004年曾有MG合并LEMS病例报告[5]，但均没有检测MG和LEMS相关抗体，而且近年来MLOS已有较多进展。MLOS发病机制尚未完全明确，临床表现和治疗措施比单纯MG或LEMS更复杂。本文报告1例MLOS，并结合文献资料总结MLOS的特点和诊断要点，以提高神经科医生对该病的重视与认识。

本例患者老年男性，表现为四肢近端无力、吞咽费力和活动后呼吸困难，症状呈病态疲劳和晨轻暮重，新斯的明试验阳性，电生理RNS低频递减，血清AChR-Ab和Titin-Ab阳性，合并胸腺瘤，可确立全身型MG（MGFA IIIa型）诊断[6]。80%以上MG患者以眼外肌无力为首发症状[6]，继而出现咽喉肌肉、全身肌肉甚至呼吸肌无力。然而，本病例还存在以下与MG不符的临床表现和电生理特征：首发症状为双下肢肌近端无力，逐渐累及双上肢、咀嚼肌、咽喉肌、呼吸肌和颈肌，并以双下肢近端肌无力为重，且未见眼外肌受累；有明显口干、眼干的自主神经受损表现；查体显示四肢腱反射明显减弱；肌电图显示多条神经静止时运动传导波幅减低（左正中、面和尺神经均≤5.0 mV），大力收缩15 s后波幅上升超过2倍，RNS高频递增＞100%。LEMS诊断标准包括典型临床三联征（近端肢体无力、自主神经症状和腱反射减退）、肌电图三联征（静止时运动波幅普遍下降、RNS低频递减（1～5 Hz，递减＞10%）、短暂强直运动后或RNS高频递增（50 Hz，递增 ＞100%））以及VGCC-Ab阳性；其中，近端肌无力是必备条件，加上电生理改变或VGCC-Ab阳性即可诊断为LEMS[1]。虽然本病例未见P型VGCC-Ab阳性，但具备LEMS临床和肌电图三联征，支持LEMS诊断。

LEMS根据是否合并肿瘤，分为肿瘤性LEMS（50%～60%）和非肿瘤性LEMS，肿瘤性LEMS最常见合并的肿瘤为非小细胞肺癌（small cell lung cancer,SCLC），占68%～86%，其他少见肿瘤包括淋巴瘤、白血病、前列腺癌、胰腺癌和恶性胸腺瘤等[1,7-10]。本例患者虽然没有SCLC，但合并胸腺瘤，肌无力症状是否为单纯的肿瘤性LEMS（合并胸腺瘤）的临床表现之一？然而，LEMS合并胸腺瘤非常罕见，有研究总结了112例肿瘤性LEMS，仅1例合并恶性胸腺瘤[7]，且AChR-Ab一般为阴性[8]。本病例发病年龄＞50岁，肌无力症状呈晨轻暮重，新斯的明试验阳性，AChR-Ab滴度高，还合并Titin-Ab阳性，电生理除RNS高频递增外，还出现RNS低频递减，合并胸腺瘤，可确立MG诊断（胸腺瘤相关）[6]，并不支持单纯LEMS合并胸腺瘤。因此，本病例同时符合MG和LEMS诊断标准，最终确立MOLS诊断。

2016年，OH等[3]总结了国际上报告的39例同时具备MG和LEMS特征的病例后，提出了MLOS概念和诊断标准（见表1）。由于以肢体无力为主要表现的MG容易与LEMS混淆，需加上血清AChR-Ab阳性以增加诊断的特异性。新近，还有MuSK-Ab阳性MLOS报告[11]。从2016～2021年，国外新增19例MLOS报告，OH等[4]结合55例病例总结了MLOS的特点，国内曾有学者总结了1983～2003年8例临床考虑为MG合并LEMS病例特点，但这8例病例均没有检测AChR-Ab和VGCC-Ab[5]。

表1 MLOS诊断标准

国外报告的MLOS平均年龄46.7岁，最常见的首发症状和临床表现（96.4%）均为眼外肌无力[4]，国内报告的MOLS年龄41～69岁，50%（4/8）以双下肢无力起病，随访过程中仅1例出现眼睑下垂[5]，而本病例发病年龄64岁，首发症状为双下肢无力，眼外肌不受累，与国外MOLS病例不同。发病年龄较晚，以双下肢无力起病，较少累及眼外肌，可能是国内MLOS的特点之一。在自主神经受累方面，口干是最常见的临床表现；本病例有明显口干，还合并了眼干。此外，国外报告MLOS大多数同时出现MG和LEMS，本病例也是同时出现两者的临床表现，但也可先出现MG后1个月至23年再并发LEMS[3,12]。

在合并肿瘤方面，国外报告MLOS病例11%合并胸腺瘤，16%合并SCLC[4]，而国内报告的8例病例合并SCLC更常见（5/8，62.5%），仅1例合并恶性胸腺瘤伴淋巴结转移[5]。MLOS（11%）合并胸腺瘤比例明显高于单纯LEMS（0%）[4]，部分合并胸腺瘤的MLOS患者切除胸腺瘤后MG和LEMS症状均明显改善[13]，且AChR-Ab和/或VGCC-Ab滴度下降，提示胸腺瘤可同时导致MG和LEMS。本病例切除胸腺瘤后，肌无力和自主神经受损症状（眼干消失）均有改善，提示胸腺瘤在其发病中起着重要作用。此外，绝大多数LEMS患者在确诊后3个月（91%）至1年（96%）才筛查到SCLC。虽然本例患者目前未发现SCLC，但荷兰英国LEMS肿瘤相关预测评分（Dutch English LEMS tumor association prediction,DELTA-P）[14]为3分，合并SCLC风险达83.6%[1,14]。因此，建议本患者至少在未来两年内每隔3个月复查胸部CT（必要时全身PET-CT）筛查肿瘤[1]。

国外报告病例50%MLOS患者VGCC-Ab阳性，而本病例P型VGCC-Ab阴性，但合并GAD65-Ab阳性。GAD65-Ab阳性常见于僵人综合征、边缘性脑炎和自身免疫性癫痫[15-16]，该抗体可来源于胸腺瘤或SCLC[17-19]。GAD65-Ab是否为LEMS致病抗体？有研究发现LEMS患者GAD65-Ab阳性率高达35%，且病程在1年以内者抗体滴度更高，但目前认为GAD65-Ab与P/Q型VGCC-Ab无交叉反应，并非LEMS致病抗体[19]。本病例血清GAD65-Ab和GAD-Ab均为阳性，可能与胸腺瘤相关，但仍需待胸腺瘤术后复查抗体进一步明确。

MLOS的治疗需同时兼顾MG和LEMS，但尚无统一的治疗方案[4]，针对不同患者需个体化。控制MLOS症状的药物包括胆碱酯酶抑制剂（溴比斯的明）、钾离子通道阻断剂（延长突触前膜钙离子通道开放时间，包括磷酸二氨吡啶、4-氨基吡啶和胍，吡啶类药物中国大陆未上市）；免疫调节治疗包括糖皮质激素、硫唑嘌呤和环磷酰胺等；MLOS肌无力危象比单纯MG少见，若出现肌无力危象、严重球麻痹导致吞咽困难或胸腺切除术围手术期需联合血浆置换、静脉注射免疫球蛋白和激素冲击；合并SCLC者应先治疗肿瘤，MG行胸腺切除术的适应症包括胸腺瘤、AChR-Ab阳性全身型MG以及药物治疗效果欠佳的AChR-Ab阴性全身型MG年轻患者（50岁以下）[6,20]。合并SCLC者死亡风险较高，大多数不合并肿瘤者对控制症状药联合免疫治疗效果好。本例患者诊断后采用小剂量糖皮质激素（甲泼尼龙）抑制免疫和胆碱酯酶抑制剂（溴比斯的明）控制症状，早期药物治疗效果一般，可能与糖皮质激素正在加量、疗程还不够长有关；随后，甲泼尼龙再次缓慢加量至24 mg/d后肌无力症状逐渐好转并稳定，减量至20 mg/d维持效果可。从MG治疗角度，胸腺瘤有切除指征；患者肌无力症状稳定半年后行胸腺瘤切除术，术后症状进一步好转，暂时不需要联用免疫抑制剂。

3 点评

本文报告1例老年男性，波动性肌无力并自主神经损害3个月的病例，最终诊断为MLOS。临床上，对于波动性肌无力，尤其以双下肢无力起病、无眼外肌受累者，需谨慎鉴别MG、LEMS和MLOS。尤其需注意是否合并自主神经受损（口干最常见）和腱反射明显减弱；电生理不仅要检测RNS低频，还要检测RNS高频变化；血清学要同时检测MG和LEMS相关抗体，必要时检测副肿瘤综合征抗体；肿瘤筛查需同时检测胸腺和肺部肿瘤（尤其SCLC）等，诊断时尚未发现肿瘤者仍需进一步随访。治疗上，多数MLOS对联合控制症状药物和免疫治疗效果好，合并肿瘤者需处理肿瘤。