神经精神型有毒蘑菇及其毒素研究进展☆

代软仙 孟强 陈国兵

食用野生蘑菇导致的中毒已成为我国食物中毒中发病率最高的一种急性疾病[1]。每年都有大量关于误采、误食毒蘑菇引起的急性中毒事件。其中云南省中毒事件、中毒例数、死亡例数居全国之首[2]。根据蘑菇中毒种类不同可累及不同器官及系统，可分为以下临床类型：急性肝损型、急性肾衰竭型、溶血型、横纹肌溶解型、胃肠炎型、神经精神型、光过敏皮炎型及其他损伤类型[3]。最常见的靶器官损害是胃肠道系统和中枢神经系统[4]。云南神经精神型蘑菇中毒发病率最高，常有因过量食用含有神经毒的牛肝菌后出现“小人国幻象”症状及一系列兴奋躁狂神经系统症状[5]，严重可能出现被害妄想、精神抑郁等其他类似精神分裂症表现；极少数可出现脑水肿和肺水肿，最终死于昏迷或呼吸抑制。蘑菇中毒不仅临床表现多样且复杂，其毒理机制也比较复杂，本文就神经精神型有毒蘑菇的种类、毒素分类、临床表现及中毒机理、诊断、治疗进行综述，并对目前研究热点进行展望，以期为相关的基础研究和临床救治提供参考与借鉴。

1 神经精神型有毒蘑菇种类

我国毒蘑菇种类繁多，所含毒素复杂，每一种有毒蘑菇都含有一种或多种毒素，同一种毒素也可出现在不同种、属蘑菇中[3]。已知有110余种毒蘑菇中毒后可导致神经毒性[5]。据相关研究，能引起神经毒性的蘑菇种类有：毒蝇鹅膏菌（Amanita muscaria）、纹缘鹅膏菌（Amanita spreta）、小毒蝇鹅膏菌（A.melleiceps）、褐云斑鹅膏菌（A.porphyria）、柠檬黄鹅膏菌（A.citrina）、角鳞灰鹅膏菌（A.spissacea）、裂丝盖伞（Inocybe rimosa）、毒蝇口蘑（Tricholoma muscarum）、大花褶伞（Panaeolus separatus）、花褶伞（P.retirugis）、大孢花褶伞（P.papilionaceus）、钟形花褶伞（P.campanulatus）、粪生花褶伞（P.fimicola）、暗兰花褶伞（P.cynescens）、古巴光盖伞（Psilocybe cubensis）、毒光盖伞（P.venenata）、粪生光盖伞（P.coprophina）、橘黄裸伞（Gymnopilus spectabilis）、小美牛肝菌（Boletus speciosus）及红网牛肝菌（B.luridus）等[5]。

2 分类、临床表现及中毒机理

2.1 毒蕈碱 毒蕈碱主要是从鹅膏蕈中分离出来的，毒蕈碱也存在于丝盖伞属、杯伞属、小菇属、类脐菇属、牛肝菌属中[6-7]。毒蕈碱是一种能增强副交感神经兴奋的神经毒性生物碱。其机制是毒蕈碱与乙酰胆碱受体结合，产生中枢神经系统紊乱等一系列特征性症状。一般摄入后15 min至2 h发病，主要表现为血压降低、心率减慢、腺体分泌增加、平滑肌痉挛、兴奋、烦躁、幻觉等。一般情况下，起病越快，中毒越严重。尽管较罕见，但是如果中毒者不及时治疗，会因肺水肿和呼吸麻痹而窒息甚至死亡[6]。

2.2 异噁唑衍生物 异噁唑衍生物是从毒蝇伞菌中发现并成功分离出的毒性物质。这种物质主要存在于毒蝇鹅膏菌和豹斑鹅膏菌中，牛肝菌中也含有这种物质[7-8]。

异噁唑衍生物的主要活性物质是鹅膏蕈氨酸和脱羧衍生物异鹅膏胺。其中，鹅膏蕈氨酸可通过血脑屏障，作用于中枢神经系统，引起神经系统功能障碍。鹅膏蕈氨酸结构类似于谷氨酸，刺激N-甲基-D-天冬氨酸（N-methyl-D-aspartate，NMDA）谷氨酸受体；异鹅膏胺类似于γ-氨基丁酸（gamma-aminobutyric acid,GABA），可与相应受体竞争性结合产生毒性作用。进食后几分钟到3 h内，会出现一系列不安和兴奋（包括幻视、定向障碍、人格丧失、意识混乱）和其他症状（包括动作不协调、头晕、肌阵挛、肌肉痉挛/震颤、腱反射功能减退、昏迷、抽搐）尤其是儿童[9]。

2.3 裸盖菇素 含有该毒素的主要蘑菇种类包括4个属：裸盖伞属、斑褶伞属、锥盖伞属和裸伞属。主要致病物质为裸盖菇素和脱磷裸盖菇素，它们属于色胺类化合物，是一类神经致幻毒素。裸盖菇素中毒是通过刺激自主神经系统并抑制运动神经系统引起的。目前，其毒理学机制是进入血液循环的裸盖菇素在体内脱磷，转化为脱磷裸盖菇素进入中枢神经系统，通过5-羟色胺（serotonin,5-HT）受体（5-HT 1A、5-HT1D、5-HT 2A和5-HT 2C）改变神经递质而起到神经精神症状。因为它与5-HT 2A具有很高的亲和力，因此，这种效应可以通过5-HT 2A拮抗剂预处理来消除[10]。

摄入含有裸盖菇素的有毒蘑菇10～30 min后，会出现认知障碍、思维障碍、情感变化和知觉改变，类似精神分裂症样表现[11]；偏头痛、反射亢进、抽搐、耳鸣和感觉异常也会发生在疾病高峰期。值得注意的是，在一些国家，例如荷兰，这些蘑菇的致幻成分是合法销售的，虽然没有造成重大的医疗问题，但偶尔会发生严重中毒[12]。

2.4 光盖伞素 含有该毒素主要蘑菇种类有田头菇属、锥盖伞属、灰斑褶菇属、盗孢伞属、裸伞属、菇属、丝盖伞属和光盖伞属[13]。

主要的致病毒素为光盖伞素及其脱磷酸化光盖伞素[14]，它们是一类神经致幻毒素。光盖伞素在胃中酸性磷酸盐或肠中碱性磷酸酶的作用下迅速水解，产生脱磷酸化光盖伞素[15]。脱磷酸化光盖伞素是一种分子结构类似于血清素的生物碱；目前认为其在体内碱性磷酸酶作用下可产生二甲基-4-羟色胺（dimethyl-4-hydroxytryptamine），其化学结构与5-HT相似。脱磷酸化光盖伞素可通过血脑屏障进入中枢神经系统，并直接作用于中枢神经系统细胞。最近发现光盖伞素可直接结合和抑制烟碱型的乙酰胆碱受体，这可能是出现中毒症状的部分原因[16]。摄入后30 min～2 h出现中毒症状，表现为狂笑不止、意识障碍、谵妄和幻觉等症状；因为它会导致摄入者发出无法控制的笑声，又名“笑菌”[17]。

2.5 鹿花菌素 在我国有分布的主要种类是鹿花菌、马鞍菌、疣孢褐盘菌等[18]。一些研究表明，鹿花菌素是一种挥发溶解的肼复合物，在体内水解后变成甲基肼，这是主要毒性物质。甲基肼的机制通常被认为是降低了谷氨酸脱羧酶的活跃性并影响了神经递质GABA的生成，引起了神经系统症状[19]。食用后的2～12 h内出现症状，主要是消化道及神经系统症状。神经系统症状表现为眩晕、昏睡、抽搐等，严重的可以导致谵妄及昏迷[20]。

2.6 幻觉诱发物 在牛肝菌属、球盖菇属和红菇属中发现含有此类物质[21-22]。该毒素是一种生物碱毒素，主要作用于自主神经系统。目前，人们普遍认为其化学结构类似于中枢神经递质麦角酸二乙酰胺（lysergic acid diethylamide，LSD）。它作用于中枢神经系统，可产生头晕、视力模糊、幻觉、幻听等神经症状。

2.7 毒素尚不清楚的类型 该类主要是指在食用各种羊肚菌(圆锥羊肚菌和牛羊肚菌)后出现的神经综合征[23]。这种中毒的情况目前尚不清楚，大多数病例有恶心、呕吐、腹泻和腹痛，神经系统的主要症状是头晕、共济失调和视力障碍；比较少见的症状是头痛、牙关紧闭、肌肉痉挛、嗜睡、思维混乱和构音障碍[23]。

3 诊断与治疗

3.1 神经精神型蘑菇中毒的诊断 蘑菇中毒的临床诊断通常是基于蘑菇的摄入史、临床表现、潜伏期及其靶器官损害证据，并在蘑菇专家的协助下详细记录蘑菇的种类和制备方式。蘑菇中毒的临床表现依据蘑菇不同种类可表现不同的症状，可以是恶心、呕吐、腹痛、腹泻等消化道症状，也可以是幻觉、烦躁等精神症状，以及肝、肾功能损害的表现。

神经精神型蘑菇中毒潜伏期短，其诊断基于临床症状的快速出现，要求临床医生在评估所有可能天然物质中毒的患者时，必须考虑蘑菇中毒可能[24]。该类型蘑菇中毒患者大多表现为精神障碍、幻觉、神经兴奋、“小人国幻象”等症状，如患者有采摘、食用鲜蘑菇史，同食者群体发病，症状类似，则需考虑神经精神型蘑菇中毒。该类型蘑菇中毒需与精神分裂症、自身免疫性脑炎、副肿瘤综合征等疾病相鉴别。

3.2 神经精神型蘑菇中毒的治疗 神经精神型有毒蘑菇中毒治愈率高，死亡率低[25]，但肾功能衰竭、癫痫发作和心脏骤停仍然存在。在大多数情况下，治疗主要是对症支持性的。催吐方法可以在误食含有这种毒素的蘑菇后1 h内使用。洗胃会因搅拌而产生不适感，而且完整的蘑菇可能会堵塞留置的胃管，因此一般不使用洗胃。此外，补液也很重要，可以恢复体液平衡，其中电解质是治疗的关键组成部分。对于大多数患者来说，在安静的房间里休息对恢复是有效的。

神经精神型有毒蘑菇中毒大多有精神症状，因此，对精神错乱、躁狂、迫害妄想等可予地西泮、丙泊酚等镇静治疗，并予物理约束防止意外发生[22]。对于极度焦虑、运动亢进、癫痫发作或有严重攻击行为的患者，可给予苯二氮䓬类药物[26]。重症躁狂、抽搐患者可用苯巴比妥或苯妥英钠治疗。毒蕈碱中毒的治疗主要包括补液支持和阿托品皮下或静脉注射；然而，在使用这些抗胆碱能药物时，注意观察呼吸，必要时使用气管插管和呼吸机支持治疗；在大多数情况下，预后良好，预计不会产生长期影响[27]。

3.3 不同临床类型蘑菇中毒治疗的异同点 对于考虑蘑菇中毒患者，确切的消化道毒素尚未被鉴别清楚前均应第一时间采取肠道净化治疗。有效的解毒剂仍然是一个尚未解决的主要问题。早期发现、密切监测、对症支持和良好的支持性护理是所有蘑菇中毒患者的治疗方式。蘑菇中毒患者应常规予以留院治疗，并尽早识别致死性蘑菇中毒。对于蘑菇中毒不同的临床类型治疗方法也存在差异。

急性肝、肾功能衰竭型主要由毒鹅膏所致，世界上大多数人类蘑菇中毒死亡案例与该型有关。除了对症支持治疗外，应尽早选择应用青霉素G、水飞蓟素、乙酰半胱氨酸或腺苷甲硫氨酸，尽管其疗效尚不确定[27]。同时应尽早行血液净化治疗，建议尽早联合应用多种血液净化方式并实施个体化治疗[3]。基于鹅膏毒肽代谢肠肝循环理论，有学者提出胆汁引流减少鹅膏毒肽的再吸收，但其临床疗效有待确认[28]。近期相关动物实验研究发现，胆汁引流可以明显减少肠道鹅膏毒肽的吸收[29]。如果临床情况恶化，最终需进行肝移植[30]。对于急性肾功能衰竭治疗主要包括血液透析在内的肾脏替代疗法，肾移植仅用于体外治疗失败患者[31]。

对于横纹肌溶解型蘑菇中毒患者，治疗包括静脉输液、尿液碱化、血液透析和腹膜透析[32]。对于胃肠型蘑菇中毒患者主要以支持对症治疗为主，动态监测器官功能，维持内环境等治疗。

4 问题与展望

目前，蘑菇中毒没有特效的解毒制剂，仅能给予相关药物和对症支持治疗。我国对于该型蘑菇中毒的基础研究几乎处于空白状态，临床研究也主要集中在毒蘑菇的一般流行病学研究和病例报告方面。此外，有毒蘑菇中引起神经毒性的毒素大多具有显著的生理特性，对这类毒素研究将具有重要的科学价值。因此，开展神经精神型有毒蘑菇的相关研究显得十分必要。

抑郁症是当今世界最为严重的公共卫生问题之一，它给社会和家庭造成巨大的精神和经济负担。治疗抑郁症尽管有了一些方法，然而，难治性患者的治疗效果仍不理想。近年来已经有相关的研究报告了含裸盖菇素的致幻蘑菇具有治疗抑郁症的作用，开启了裸盖菇素治疗抑郁症的大门[33]。综上推测，通过对神经精神型有毒蘑菇毒素的深入研究,它能为人所利用的方面将越来越多，将在医药卫生事业方面带来极其重要的经济价值和广泛的社会意义。