创伤后脑梗死形成机制及危险因素研究进展☆

崔俊杰孙建军李贺荔志云

创伤性颅脑损伤（traumatic brain injury，TBI）是40岁以下人群中最常见的死亡和残疾原因，全世界估计每年有5000万例发生[1]。TBI患者的预后与继发性损伤密切相关,创伤后脑梗死（post-traumatic cerebral infarction，PTCI）是导致TBI患者高致死率的重要继发性因素，也是患者存在长期残疾的独立危险因素[2]。TBI中PTCI的患病率为13%[3]，病死率高达26.3%～55.6%，6个月致死、致残率为62.50%[4]。因PTCI临床表现多样，症状出现延迟及缺乏典型的体征，导致PTCI的早期诊断困难[5]。因此了解其发生机制以及早期识别存在相关危险因素患者，对于预防PTCI的发生及改善预后尤其重要。

1 PTCI的形成机制

1.1 机械压迫 目前PTCI具体发生机制尚未明确，以往观点认为是由于脑疝或直接的颅内供血动脉受压、大脑灌注不足、钝性血管损伤及栓塞引起[5-6]。在这些可能的机制中，颅内主要动脉的机械压迫或移位已被认为是PTCI最常见原因。施加在颅内主要动脉上的直接机械力可能来自血肿、骨折或脑幕,压迫部位主要涉及大脑后动脉血供区，大脑中动脉血供区,其次是大脑前动脉供血区[4,7]。其中大脑后动脉血供区容易受到颞叶沟回的压迫，导致血管管腔狭窄甚至闭塞发生，进而引起该动脉供血区域梗死，特别是在小脑幕切迹疝情况下，患侧大脑后动脉血供区受到压迫，很可能引发枕叶梗死。大脑中动脉血供区在中线移位时可直接导致相应血管受压，引起该动脉供应区域梗死。在大脑镰下疝病例中，扣带回的压迫导致大脑前动脉受压变形，与该动脉供应的区域梗死密切相关。除此之外，血肿压迫静脉致回流障碍引起颅内压力增高、血脑屏障破坏、脑血流量下降及毛细血管网滤过增加也会引起相应引流区域发生静脉性脑梗死[8]。但随着研究的深入，压迫机制似乎很难解释所有病例，因为在没有脑疝或相应大血管受压情况的患者也会发生PTCI。LIU等[6]认为机械压迫可能是患者在受伤后第1天发生PTCI的潜在危险因素，相应的除上诉机制外其他一些机制也可能参与了颅脑外伤后PTCI的形成。

1.2 凝血功能障碍 正常的止血取决于出血机制和血栓形成机制之间的复杂平衡，而这种平衡可在TBI后发生改变[9]。TBI患者入院时凝血功能障碍患病率7%～63%，近三分之二的重型颅脑损伤患者在入院时伴随着常规凝血试验的异常。创伤后凝血功能障碍引起的血栓栓塞可能是导致PTCI的一个重要因素[10]，其始于凝血酶或组织因子从受损的脑细胞中大量释放，随后是止血机制、凝血途径的激活。TBI后血栓性纤溶失衡可能通过激活止血机制和抑制天然抗凝级联反应引起PTCI。在头部创伤后，受损脑实质细胞中促凝血酶原激酶的释放和上调依次激活外在凝血途径的促凝蛋白，以凝血酶原时间（prothrombin time,PT）表示。在创伤性脑血管损伤（traumatic cerebrovascular injury,TCVI）发生时，内皮损伤后通过启动内在凝血因子和血小板聚集来增强凝血级联反应。由D-二聚体水平反映的促血栓形成或高凝状态会导致广泛的血管内纤维蛋白沉积、血小板和凝血因子耗竭、血管内微血栓形成发展[10-12]。在取自挫伤脑组织样本的小血管中也证实发现了大量微血栓[13]。此外，纤溶关闭和创伤后炎症[14]同样加重了中小血管血栓形成的缺血，从而最终导致脑梗死。GILADI等[15]发现头部外伤是脑窦静脉血栓形成的主要危险因素。硬脑膜静脉窦血栓形成导致静脉回流受阻，使得上游静脉和毛细血管的静水压力增加[16]，反过来又会导致脑静脉血栓形成（cerebral venous thrombosis，CVT）的并发症，如实质水肿、颅内压力增高、血脑屏障破坏、动脉灌注减少导致静脉性脑梗死和血管破裂引起脑实质出血，这些并发症通常会累及受累硬脑膜静脉窦的特定引流区域。另外静脉淤滞通过突出到硬脑膜静脉窦的蛛网膜颗粒对脑脊液的重吸收减少也可能导致颅内压的整体升高[17]，进一步减少脑血流灌注。据报告，在中重度TBI中CVT发生率为17%，在与硬脑膜静脉窦相关的颅骨骨折中为22%～35%，而CVT与静脉性脑梗死的发生密切相关，近一半CVT将最终发展为静脉性脑梗死[18]。

1.3 血管痉挛 有报告指出[19]大约在1/3的TBI患者中检测到了创伤后血管痉挛（post-traumatic vasospasm,PTV），PTV类似于动脉瘤性蛛网膜下腔出血中蛛网膜下腔血液刺激导致的血管痉挛，但有临床证据表明，PTV也可以在蛛网膜下腔不存在血液的情况下发生，其机制可能与机械因素有关。体外研究[20]表明机械操作刺激可以引起血管痉挛，爆炸伤期间脑血管的拉伸也被认为是导致无脑池或蛛网膜下腔出血中PTV的主要原因。脑血管痉挛的病理生理学普遍共识是蛛网膜下腔血液溶解产生的痉挛和神经炎性物质传播了这一过程，分子模型主要围绕内皮素-1蛋白及其对内皮素受体A的影响。在TBI患者中获得的脑脊液和血清显示内皮素-1水平升高，支持其参与脑损伤和随后的血管痉挛[21]。PTV导致流向大脑区域的血流减少，产生迟发性脑缺血，并在最初脑损伤后作为新发的症状或体征表现出来。

2 相关危险因素

2.1 去骨瓣减压术 去骨瓣减压术（decompressive craniectomy，DC）作为一种快速降低TBI患者颅内压（intracranial pressure，ICP）的方法。尽管对TBI患者来说是一种救命手术，但它也伴随着一些潜在的并发症[4,22-24]。早期DC可以减少高ICP对脑组织和血管的影响，从而改善脑血流灌注提高患者存活率，同时降低PTCI的发生率[22,25]。但DC本身对脑组织是一种损伤，且ICP的快速释放很容易导致术中急性脑膨出、迟发性血肿和术后脑梗死。研究显示接受单侧DC后重度TBI患者的PTCI发生率为31.2%，在格拉斯哥昏迷量表评分（Glasgow coma scale，GCS）为5分或更低的患者中发生率高达68.6%[22]。虽然DC通过让肿胀的脑组织通过颅骨缺损处凸出，能够迅速缓解高ICP。但随之而来的ICP的迅速下降和血液动力学的恶化增加了PTCI的患病率。骨缺损的脑组织和血管被硬脑膜及颅骨边缘压迫、损伤，可导致局部脑组织进一步充血、水肿、缺血以及可能出现膨出部位切口疝，均可能出现相关血管压迫或二次TCVI发生，促使PTCI的发生与发展。

2.2 入院格拉斯哥昏迷评分 GCS被广泛用于TBI患者的状态和预后的评估。严重的TBI，预示着广泛的脑挫裂伤、巨大的血肿、弥漫性的蛛网膜下腔出血、更高的ICP,可能导致更多的血管压迫、损伤，更严重的PTV及凝血障碍，将进一步加重PTCI的发生。WU等[4]发现GCS 3～8和9～12的患者PTCI发生率分别为15.87%和1.85%，术前GCS每降低1分，PTCI发展率增加41%，术前GCS预测DC后发生PTCI的临界值为5.5。ZHANG等[26]研究表明ΔGCS（即手术前后GCS的变化）小于2分也同样与PTCI相关。

2.3 创伤性蛛网膜下腔出血 PTV的一个主要危险因素是创伤性蛛网膜下腔出血（traumatic subarachnoid hemorrhage,TSAH），发生在33%～60%重度TBI患者中[27]。TSAH常常与TBI患者损伤后血管痉挛、电解质异常、脑细胞缺氧、颅内高压和脑积水等事件相关。TSAH一方面可通过局部血肿的热解产物和各种化学因素的刺激而导致脑血管痉挛。另一方面，可催化氧化和自由基反应，促进脂质过氧化损伤、膜通透性改变、细胞死亡和脑组织溶解发生。研究显示蛛网膜下腔出血是PTV发展的主要因素[28]。MAEGAWA等[7]发现PTV主要由创伤后早期缺血性脑组织损伤引起，TSAH后存在于蛛网膜下腔中的血液产物进一步加剧了这种反应，促进了PTCI的发生。另外TSAH的严重程度及出血部位与PTCI的发生率密切相关，ROWLAND等[29]对130例TSAH患者的前瞻性研究发现伤后4～16 d，轻度和重度蛛网膜下腔出血患者PTCI的发生率分别为3.0%和24.1%，且出血位置与血管痉挛的相应位置密切相关。另一项研究[4]也证实了这些发现。

2.4 低血压 颅脑损伤后血流灌注异常相当常见，其中低血压是TBI患者常见的并发症，发生率30%～55%[6]。重度TBI引起颅内压增高，导致脑动脉流量减少、静脉回流障碍、脑供氧减少，进一步加重脑水肿形成恶性循环。多数重度TBI患者都合并有多处损伤，可能因失血过多引起的失代偿导致血压下降进而脑灌注不足。其次在开颅手术时，术中通常会出现大量失血，导致血压的进一步降低。低血压会启动自由基、钙离子内流损害细胞内功能,导致细胞缺氧大脑被迫进入糖酵解代谢乳酸堆积，血脑屏障破坏与细胞死亡，局部炎症反应通过大量神经递质导致弥漫性损伤[30]引起PTCI的发生。TIAN等[5]注意到收缩压的降低与PTCI的发生密切相关，低血压性休克患者的PTCI发生率为20.59%[4]，显著高于无低血压性休克患者。

2.5 弥漫性血管内凝血 弥漫性血管内凝血（disseminated intravascular coagulation,DIC）是重度TBI常见且严重的凝血障碍。TBI发生时，创伤的后果使得血脑屏障调节失调，导致继发性损伤和外周成分暴露于脑实质[31]。由于正常脑组织因子通常被血脑屏障隔离，因此不会暴露于凝血因子，且在很大程度上不被因子VIIa饱和。如果由于直接血管损伤或微血管衰竭导致组织因子暴露于血液和血小板中，可能会被释放并广泛结合到因子VIIa。这种结合会触发外源性凝血途径，可导致凝血起始阶段凝血酶的产生，以及随后的血小板功能障碍和衰竭[32]。DIC可发生在颅脑损伤后6 h内，特点是凝血级联系统激活，导致纤维蛋白沉积和血管内微血栓形成,凝血因子和血小板消耗增加，血小板衰竭，可能会损害微血管系统并最终导致血栓形成[19]。多项研究表明[6,11]，血小板计数、PT、D-二聚体异常和DIC评分较高的患者发生PTCI的风险最高，提示凝血功能紊乱与早期PTCI密切相关。

2.6 颅内占位 TBI后血肿的发生部位、体积大小是PTCI的重要危险因素。急性硬膜下血肿可能比脑挫伤产生更多的弥漫性肿块效应[33]，硬膜外血肿大于100 mL是PTCI的高危因素[26,34]，较大的血肿往往会导致动脉供血和静脉回流的直接抑制，促进相关脑叶PTCI发生。此外中线移位、减压时间和基底池受压也是PTCI的重要危险因素。中线移位可反映占位效应的严重，短的减压时间可反映严重的TBI，基底池受压不仅是ICP难治性升高的表现，也是直接对脑组织和血管的创伤性损伤严重程度的反映。WANG等[34]证明血肿体积和基底池受压是硬膜外血肿术后脑梗死最显著的危险因素，极容易诱发脑疝，特别是小脑切迹疝。若脑疝术后未能复位，同侧大脑中动脉和大脑后动脉将面临血管狭窄甚至闭塞的危险，导致其供血脑叶灌注压降低加上凝血系统的激活加速了大面积PTCI的发生。

3 PTCI的防治

对于伴有上述高危风险因素的患者,建议在手术指征明确、条件允许的情况下尽快行开颅手术治疗，做到第一时间快速有效减压，保持围手术期血压稳定，同时积极控制颅内压。重度TBI患者伤后减压时间耽误越长，PTCI形成的风险越大。术式方面，控制性减压术通过确保ICP在整个过程中逐渐释放，颅内压下降的速度维持着每10 min下降10～15 mmHg，能够最大限度地减少潜在的缺血再灌注损伤、术中急性脑膨出和术后脑梗死[23]。另外增强硬脑膜成形术和相较于传统开颅手术（6cm×8cm）更大的标准大骨瓣减压术也被证明能够有效降低PTCI发生率。若创伤后5～10 d内患者在原基础上出现病情持续无预期改善、加重或新的症状体征，需考虑PTCI可能[35]。其次术后灌注CT检查，密切监测血管痉挛（CT血管造影和经颅多普勒超声），也有利于在早期发现PTV及脑灌注不足[36]。药物方面，尼莫地平除在动脉瘤性蛛网膜下腔出血中被认为能够降低血管痉挛和迟发性脑缺血，也被证实在TBI后预防PTCI发生中具有一定效果[37]。PTCI发生后早期血管内介入以及适当使用促凝剂，可能会减轻这种严重的继发性损伤。在出现大面积PTCI时，尽快接受去骨瓣减压手术可有效降低患者致死风险[38]。

4 总结与展望

本文综述了PTCI的相关机制及危险因素，机械压迫、凝血障碍及血管痉挛可能是PTCI重要机制，临床上对于存在去骨瓣减压术、低GCS评分、TSAH、低血压、DIC、巨大颅内占位等影响因素的患者应重点监护警惕PTCI发生，若创伤患者在原基础上出现病情持续无预期改善、加重或新的症状体征，其可能是PTCI发生的征兆。由于目前关于PTCI相关机制的研究很少，多数探究危险因素的研究中病例的有限数量限制了其统计学运用，之后的研究中应该行进一步的高质量试验及在更大的人群中评估探索。