抗LGI 1抗体脑炎临床特征分析

刘婷 史福平 陈亚南 蔡耘 关鸿志 任海涛 张杏红 刘娜 王雅彤 邸卫英

自身免疫性脑炎（autoimmune encephalitis，AE）泛指一类由自身免疫机制介导的脑炎[1]，自2007年抗N-甲基-D-天冬氨酸受体（anti-N-methyl-D-aspartate receptor encephalitis，NMDAR）脑炎被发现后，一系列抗神经元表面或突触蛋白的自身抗体被陆续发现，其中抗富亮氨酸胶质瘤失活蛋白1（leucine-rich glioma-inactivated 1，LGI 1）抗体脑炎是一种抗神经元表面抗体相关AE，约占AE的12.8%[2]。2010年发现LGI 1[3]是由LGI 1基因编码的分泌蛋白，该蛋白主要分布在颞叶皮质和海马。抗LGI 1抗体脑炎主要临床特征为癫痫发作、面臂肌张力障碍发作（faciobrachial dystonic seizure，FBDS）、近记忆力下降、低钠血症，很少合并肿瘤，对免疫治疗反应性较好。但部分患者临床特征不典型，诊断困难。故总结分析我院收治的11例抗LGI 1抗体脑炎患者的临床资料，以提高对本病的认识，为临床医生诊断、治疗提供参考。

1 资料与方法

1.1 研究对象 连续性纳入2016年8月至2021年2月于我院神经内科确诊的抗LGI 1抗体脑炎患者，所有患者均符合2017年《中国自身免疫性脑炎诊治专家共识》[4]的诊断标准：①急性或亚急性起病，进行性加重；②临床符合边缘性脑炎，或者表现为FBDS；③脑脊液白细胞数正常或者呈轻度淋巴细胞性炎症；④头颅MRI示双侧或者单侧的颞叶内侧异常信号，或者无明显异常；⑤脑电图异常；⑥血清和（或）脑脊液抗LGI 1抗体阳性。排除标准：排除感染性疾病、代谢性脑病、肿瘤等疾病。

1.2 资料收集 收集患者的一般资料（性别、年龄、既往史）、临床表现、抗体检测结果、头颅MR、脑电图、胸腹盆CT、免疫治疗方案及预后等。

1.3 抗体检测 抗体检测采用间接免疫荧光法，所有患者均送检血清和脑脊液自身免疫性脑炎相关抗体谱、副肿瘤抗体谱。

1.4 随访与预后评估 随访主要通过门诊完成。复发定义为症状稳定或改善2个月以上再次出现新的症状或原有症状加重[5]。随访时间6～12个月，预后评估采用改良Rankin量表（mRS）[6]评分，mRS≤2分为预后良好，mRS＞2分为预后不良。

2 结果

2.1 临床特征 11例患者男7例（63.6%），女4例（36.4%），年龄39～73岁，年龄中位数63（51，66）岁，急性（10例）或亚急性（1例）起病，临床表现包括癫痫发作6例（6/11）（强直阵挛发作5例、发作性愣神1例），FBDS 4例（4/11，3例表现为单侧面部及肢体短暂、频繁的不自主运动，1例仅累及到手部），记忆力下降7例（7/11，均为近期记忆力下降），睡眠障碍5例（5/11，失眠2例，睡眠增多2例，1例睡眠时常大喊大叫），阵发性头晕3例（3/11），精神行为异常6例（6/11，幻觉1例，胡言乱语1例，行为异常1例，反应迟钝3例）。患者例1发病前出现水平复视，眼动自如，完善眼底、同视肌等相关检查均未见异常，但经免疫治疗后复视消失。患者例11出现双上肢皮肤竖毛反应，每次持续约10余秒后自行恢复，每天发作10余次，经免疫治疗后竖毛肌反应完全消失（表1）。

2.2 抗体检测结果 11例患者血清抗LGI 1抗体阳性，7例血清和脑脊液抗LGI 1抗体均阳性，并且3例血清抗LGI 1抗体滴度（1:100）比脑脊液（1:32）高；血清和脑脊液副肿瘤抗体均阴性（表1）。

2.3 脑脊液检查结果 11例患者行腰椎穿刺术，脑脊液检查结果显示：①9例脑脊液压力正常（80～170 mmH2O），1例颅内压增高（260 mmH2O），1例颅内压降低（60 mmH2O），中位数145 mmH2O；②白细胞计数均正常（0～5×106/L）；③1例蛋白升高（0.54 g/L，正常值0.15～0.45 g/L）；④2例脑脊液细胞学可见轻度淋巴细胞反应（表1）。

2.4 影像学检查结果 头颅MR检查中2例基底节区异常信号，3例海马异常信号，6例头颅MR提示非特异性脑白质病变或腔隙灶，无特异性改变。胸腹盆CT均未发现占位病变（表1、图1）。

2.5 脑电图检查及低钠血症结果 8例脑电图检查未见异常，3例脑电图提示慢波。4例FBDS患者，其中2例可见慢波节律，1例可见尖波及慢波，1例未见异常。5例患者为强直阵挛发作，但脑电图检查均未见明显异常。8例患者为低钠血症（＜135 mmol/L，正常参考值135～145 mmol/L），平均值131.09 mmol/L，2例为顽固性低钠血症（123 mmol/L、128 mmol/L）。

2.6 治疗与随访 所有患者均给予免疫治疗，8例接受IVIg联合激素治疗，3例仅接受IVIg治疗，激素治疗中5例采用口服醋酸泼尼松60 mg，3例静脉注射甲泼尼龙1000 mg序贯治疗，7例联合吗替麦考酚酯治疗。癫痫发作和/或FBDS均给予抗癫痫药物治疗但效果欠佳，经免疫治疗后，癫痫和/或FBDS均完全缓解。入院时mRS评分2～3分，经免疫治疗后6～12个月随访，mRS评分0～1分，无复发，总体预后良好（表1）。

表1 11例抗LGI1抗体脑炎患者临床资料

3 讨论

抗LGI 1抗体脑炎在AE中仅次于抗NMDA脑炎，LGI 1属于电压钾离子通道复合体（voltagegated potassium channels complex，VGKC）相关抗体的一种亚型，通过与其他蛋白结合对VGKC进行功能调节，从而影响神经元间的兴奋性传递，LGI 1抗体具体致病机制目前尚不明确，还需要进一步研究。抗LGI 1抗体脑炎在VGKC抗体相关脑炎中占57%[7]，多见于中老年人，急性或亚急性起病，通常呈单向病程，发病高峰年龄61～64岁，55%～66%为男性[8]，本研究中男性占7/11，年龄39～73岁，中位数年龄为63岁，与既往研究相符。

抗LGI 1抗体脑炎主要以癫痫发作、近记忆力下降、精神行为异常等边缘系统受累为临床表现[9]。在抗LGI 1抗体脑炎中癫痫发作占78%～100%[10]，发作形式多样化，可以为全面性发作，也可为局限性发作，FBDS、局灶性发作和强直-阵挛发作最为常见[11]。FBDS为此脑炎的特征性发作形式，通常发生在认知障碍出现前，发生率约47%～71%[12]，通常为单侧发作、无意识丧失，表现为短暂（通常＜3 s）、反复发作的手臂、面部甚至下肢的不自主抽动，每天可发作10～100余次，AEDs通常无效，但免疫治疗效果显著[13］。FBDS是癫痫发作还是锥体外系表现目前仍有争议[14]，发作机制仍不清。本研究中4例FBDS患者均给予抗癫痫药物治疗，但效果不佳，给予免疫治疗后症状完全缓解。大部分抗LGI 1抗体脑炎患者以认知功能减退为首发表现，近记忆力下降最为明显。研究指出认知障碍与疾病进展有关，虽然给予免疫治疗但认知障碍水平恢复仍较慢，部分患者可遗留认知障碍后遗症[15]。本研究中7例患者出现近记忆力下降，经免疫治疗后约2～4周认知功能开始有所好转，并逐渐恢复正常，仅有2例患者遗留轻度记忆力下降，1例遗留轻度反应迟钝，但不影响日常生活。

抗LGI 1抗体脑炎除出现边缘系统受累的典型表现外还可出现其他表现，如睡眠障碍、头晕、焦虑、幻觉等。2011年CORNELIUS等[16]对抗VGKC抗体相关脑炎患者的睡眠障碍进行了研究，结果发现15例患者中14例存在睡眠障碍，故AE存在睡眠障碍的并不少见，但容易被忽视。睡眠障碍包括嗜睡、失眠、睡眠觉醒周期紊乱等，本研究中5例出现睡眠障碍，经免疫治疗后睡眠障碍改善，支持既往研究。本研究中3例出现阵发性头晕症状，既往研究发现抗LGI 1抗体脑炎患者中出现发作性眩晕可达14%，甚至以阵发性眩晕作为首发症状[17]，通常在抗LGI 1抗体检测前的2～13个月出现，每天可发作数次，不伴意识改变。此外，部分抗LGI 1抗体脑炎患者表现为精神行为异常往往常先就诊于精神心理科，本研究中6例患者出现精神行为异常，先后就诊于精神心理科。抗LGI 1抗体脑炎患者大部分为中老年人，存在高血压、糖尿病等脑血管病的危险因素，如出现睡眠障碍、头晕等不典型表现时容易给诊断带来一定的困难，导致漏诊。因此，抗LGI 1抗体脑炎除了常见的癫痫、FBDS表现外，不典型临床表现也应引起重视。本研究中较为有特点的是例1患者在癫痫发作2个月余前出现水平复视，完善眼科相关检查未见明显异常，之后出现癫痫大发作，确诊为抗LGI 1抗体脑炎，给予静脉注射人免疫球蛋白治疗后复视消失，以复视起病的抗LGI 1抗体脑炎，目前国内未见相关报道，具体两者有无特殊关系需进一步研究。

血清和（或）脑脊液LGI 1抗体阳性是诊断抗LGI 1抗体脑炎的特异性指标，并且脑脊液LGI 1抗体阳性率为血清滴度的1%～10%。本研究中LGI 1抗体检测血清中的阳性率高于脑脊液。研究显示LGI 1抗体滴度随着病情的缓解和复发而降低和升高，但ARINO等[5]发现LGI 1抗体滴度的降低与预后无明显相关性，抗LGI 1抗体50%～75%可转为阴性；国内研究也有类似报告，病情缓解后抗体滴度并未明显降低。本研究中例1患者在确诊后6个月复查抗LGI 1抗体转为阴性，预后良好。例7、例10、例11患者血清抗体滴度比脑脊液高，但例7、11患者临床表现较轻，经治疗后预后较例10好，因此抗LGI 1抗体滴度与疾病的严重程度是否有关，仍需进一步研究。

抗LGI 1抗体脑炎脑脊液检查多数颅压正常，白细胞数正常或轻度升高。本研究中脑脊液检查结果显示大部分颅压正常，白细胞计数均正常，仅1例蛋白升高，2例脑脊液细胞学可见轻度淋巴细胞反应，故缺乏特异性。抗LGI 1抗体脑炎患者头颅MR表现异常者可达2/3[3]，通常累及颞叶内侧、海马，基底节也可受累。基底节区异常信号可伴有FBDS，通常出现于对侧，表明FBDS可能起源于基底节区[18-19]。一项对抗LGI 1抗体脑炎的脑MRI影像学特征及其临床关联性的研究表明76例患者中，病灶位于颞叶内侧的占89%，基底节区占28%。FBDS病例中30%出现基底节病变，而无FBDS患者中仅7%出现基底节病变，并且基底节病变的MR表现更为复杂，记忆障碍在颞叶内侧病变更常见[14]。本研究中2例FBDS患者基底节区异常信号，例9患者虽然有FBDS但头颅MR未见基底节异常信号，例10头颅MR为海马异常信号却出现FBDS。PET可更敏感的发现颞叶内侧的异常代谢，IRANI等[20]对8例VGKC-Ab相关边缘性脑炎行PET检查，发现此类患者具有基底核高代谢、颞叶代谢异常等表现，遗憾的是本研究中由于PET费用较昂贵，故未行PET检查。

该病脑电图检查多表现为单侧或双侧的癫痫样放电或局灶性慢波活动，但缺乏特异性。对于FBDS患者脑电图可能完全正常，也可记录到双侧额颞叶慢波或轻度弥漫性[19，21]。低钠血症见于60%～80%的该病患者中，其他AE中少见[22]。血清钠水平在 118～132 mmol/L，平均 128 mmol/L[23]，部分患者为顽固性低钠血症，可能与由抗利尿激素分泌异常或者LGI 1在下丘脑和肾脏同时表达有关[23]。血钠水平对免疫治疗敏感，随着病情的改善，血钠水平逐渐恢复正常，因此在一定程度上可以反映疾病的严重程度。本研究中8例为低钠血症，其中2例顽固性低钠血症，经积极补充钠离子后仍未恢复正常，给予免疫治疗后恢复到正常水平。需注意的是如果出现顽固性低钠血症，有必要进一步的肿瘤筛查，特别是小细胞肺癌。在抗LGI 1抗体脑炎患者中肿瘤的发生率为0～11%[23]，以胸腺瘤、小细胞肺癌或前列腺癌常见。本研究中11例患者脑脊液及血清副肿瘤抗体均阴性，胸腹盆CT未见占位，血肿瘤标志物未见明显异常，8例患者行淋巴细胞亚群检测及绝对计数检查均未见明显异常，虽然抗LGI 1抗体脑炎为自身免疫机制介导的脑炎，确切的发病机制尚不明确，但淋巴细胞亚群水平可以作为治疗个体化的参考依据。

早期给予免疫治疗与该病的预后有关,因此推荐尽早给予免疫治疗[21]。一线免疫治疗包括糖皮质激素、静脉注射人免疫球蛋白（IVIg）及血浆交换。研究表明免疫球蛋白联合激素治疗效果比单独应用激素或免疫球蛋白更好，并且复发率降低[24]，约80%的患者经一线治疗后2周可出现癫痫发作次数减少，认知功能改善,70%的患者在2年后的随访预后良好，但抗LGI 1抗体脑炎仍有复发,大部分复发在起病的6个月内，复发率率为18%～27%[5]。本研究中所有患者均给予免疫治疗，癫痫发作和/或FBDS均给予抗癫痫药物治疗，效果不佳，经免疫治疗后完全缓解，说明癫痫发作和/或FBDS对免疫治疗有效。随访mRS评分由2～3分降至0～1分，无复发，总体预后良好。抗LGI 1脑炎可能遗留认知方面的后遗症，一线免疫治疗的基础上应用长期免疫治疗效果更佳。关鸿志等[25]研究发现吗替麦考酚酯联合一线免疫治疗对抗LGI 1抗体脑炎效果良好。本研究中7例联合应用吗替麦考酚酯，6例临床症状完全改善，mRS为0分；1例仅遗留轻度反应迟钝，说明联合长程免疫治疗效果良好。

综上，临床中如遇到急性或亚急性起病的患者，表现为记忆力减退、癫痫发作、精神行为异常、低钠血症，要考虑抗LGI 1抗体脑炎的可能性，进一步完善相关抗体检查，头颅MR、脑电图等提供一定的参考价值,早期诊断，以免漏诊，尽早给予免疫治疗，改善预后。