继发性低压和负压性脑积水发病机制及治疗☆

陈琳 黎军

脑积水常继发于严重的颅脑外伤、颅内感染、自发性颅内出血及后颅窝病变等疾病[1]，而低压性脑积水（low pressure hydrocephalus，LPH）和负压性脑积水（negative pressure hydrocephalus，NegPH）是脑积水中的特殊类型。通常将颅内压低于70 mmH2O的脑积水称为LPH，压力低于或等于0 mmH2O的脑积水称为NegPH[2]。目前，LPH和NegPH的发病机制尚不明确，且临床治疗充满挑战[2-5]。复旦大学附属上海市第五人民医院2016年1月至2021年9月共收治LPH和NegPH 15例，现报告如下。

1 对象与方法

1.1 研究对象 回顾性分析2016年1月至2021年9月上海市第五人民医院神经外科收治的15例LPH和NegPH患者临床资料，所有患者术后随访1年。入选标准：①脑积水继发于颅脑外伤、颅内感染、自发性颅内出血及后颅窝病变等疾病，CT或MRI提示脑室扩大；②腰穿、Ommaya囊穿刺、脑室外引流测压提示颅内压＜70 mmH2O，或分流阀设定的有效压＜70 mmH2O；③随着脑室扩大，患者临床症状进行性恶化，表现出与高压性脑积水相似的症状。排除临床资料不全或失访患者。所有患者的信息、医疗记录和CT图像均获得患者知情同意。本研究获医院伦理委员会的批准。

1.2 资料收集 入组患者的基线资料直接从电子病历系统获取，包括人口学资料（性别、年龄）和一般病史（病因、治疗时间、颅内压值、颅内感染、术前GCS评分）。从患者术后随访调查和CT影像观察患者临床转归情况，如症状、脑室大小的变化，术后GCS评分，分流阀设定的压力值及GOS-E评分。

1.3 治疗方法 4例初发的LPH患者突发意识水平下降急诊入院行脑室外引流术，患者静息状态下平卧位观察至少15 min脑脊液水柱的平均高度定为脑室压。待4例LPH患者病情稳定后行脑室-腹腔分流术（ventriculo-peritoneal shunt，VPS），选择侧脑室额角穿刺，储液泵及调压阀放置于耳后，根据患者症状及脑室大小变化进行调压。7例LPH患者分流术后，在确定分流系统工作正常的情况下，下调分流阀压直至患者达到最佳状态。

3例NegPH患者在可调压管阀门压调至最低后一段时间再次出现急性脑积水，急诊行脑室外引流术。经过保持头低脚高体位、充分补液、颈围及腹围加压等治疗措施同时，逐步抬高外引流高度，最终实现了内引流。抬高过程：脑室外引流起始高度低于双侧外耳道连线水平，持续引流一段时间后使患者临床症状得到改善，脑室缩小。密切关注临床症状改善及脑室缩小这两项指征，引流数天后抬高引流高度，每次抬高1 cm，如果患者状况变差，就放回原引流高度；如果抬高后患者状况良好，维持3～5 d后可以逐渐抬高。当脑室外引流高度抬高至外耳道上4～5 cm且患者状况良好时即可转为内引流。1例NegPH患者同样在可调压管阀门压调至最低后一段时间再次出现急性脑积水，急诊行脑室外引流术。但患者对上述综合治疗手段始终不敏感，无法抬高外引流高度。最终在脑室镜辅助下行第三脑室造瘘术，术后继续行脑室外引流，但治疗中途家属要求自动出院，放弃进一步治疗，随访过程中短期内死亡。

LPH及NegPH患者均使用蛇牌（B.Braun,Hessen,Germany）可调压脑室-腹腔分流管行VPS。

1.4 随访方法 患者术后每3至6个月随访1次，随访期1年，于门诊行头颅CT或MRI检查；MRI检查后需对分流阀进行重新测压以防止磁场变化引起阀门压力偏移。

1.5 统计学方法 采用SPSS 23.0进行数据分析。低压组及负压组患者治疗期间颅内感染发生率采用Fisher精确概率检验进行比较；采用Mann-Whitney U检验对低压组及负压组患者术后1年GOS-E评分进行比较。检验水准α=0.05。

2 结果

2.1 一般资料 本组15例低压和负压性脑积水患者占同期收治的98例脑积水患者的15.3%，无病例失访。男4例，女11例；年龄41～80岁，平均（62.3±10.6）岁；病程14～1027 d，平均（171.8± 293.0）d；经脑室外引流测压确诊8例，根据脑室-腹腔分流术后设定的有效分流阀压力确诊7例。颅内压-10～60 mmHg。其中继发于脑出血12例（包括动脉瘤破裂出血及自发性脑出血），脑外伤3例。LPH 11例，NegPH 4例。5例患者分流阀压设定在60 mmH2O，3例患者分流阀压力设定在50 mmH2O，1例患者分流阀压设定在40 mmH2O，5例患者分流阀压设定在30 mmH2O，1例患者未实现内引流。见表1。

表1 15例低压和负压性脑积水患者的临床特点及转归

2.2 治疗结果 4例患者出现颅内感染，其中LPH 1例，NegPH 3例，颅内感染的发生率4/15，LPH感染率1/11，NegPH感染率3/4，组间差异具有统计学意义（P＜0.05）。其中病例1、2及4脑脊液中分别检出多重耐药的鲍曼不动杆菌、肺炎雷伯杆菌及表皮葡萄球菌。脑积水引起的临床症状完全改善6例，部分改善7例,无改善2例；脑室大小恢复正常6例（图1），较治疗前缩小8例，无变化1例。11例LPH和2例NegPH患者出院时GCS评分均恢复至15分，1例NegPH患者同术前，1例NegPH患者下降至6分。两组患者术后随访1年，11例低压性脑积水患者GOS-E评分为5.0（4.0，6.0），4例负压性脑积水患者GOS-E评分为3.5（1.5，4.0），差异具有统计学意义（Z=-2.552，P=0.014）；1例NegPH 患者行第三脑室造瘘术后自动出院，短期内死亡。

3 讨论

3.1 临床特征与发病机制 LPH和NegPH是极其罕见的临床疾病，其特征是脑室增大、运动能力减退、步态不稳定、尿失禁且脑脊液压力低于正常水平。LPH和NegPH患者的临床表现与影像学检查结果往往互相矛盾且无法解释，这对神经外科医生的治疗带来了一定的挑战。因此，了解LPH和NegPH的发病机制至关重要。

多种理论试图解释LPH的病理发生机制。早期建立脑积水模型的研究者认为大脑应被视为一种符合粘弹性材料原理的多孔海绵[6]。建立在此假设之上，PANG和ALTSCHULER等[7]猜想LPH的病因可能与大脑粘弹性模量的变化有关。LESNIAK等[8]应用非线性动力学理论解释了一个系统如何在一个参数（颅内压）下以两种不同的状态（脑室大小）存在，他们阐述了LPH患者的脑组织表现出滞后的生物学特性，即脑室扩大是在高颅内压（intracranial pressure，ICP）时开始的，但在低ICP时表现出持续的脑室扩大。AKINS等[9]则认为LPH患者的脑组织类似于一种多孔弹性固体模型，其内具有大量充满液体（脑脊液）的渗透孔。在这个多孔弹性理论中，问题的关键在于正常大脑渗透性发生了改变。随着LPH的发展，脑组织固有的渗透性升高，脑组织弹性下降导致脑室扩张，液体转移进入脑实质后脑组织弹性恢复，脑组织弹性压力与脑室曲张压力达到平衡。FILIPPIDIS等[10]阐述了跨脑实质压力（脑室压力与皮层蛛网膜下腔压力的差值）及脑膨胀性在LPH发生发展中的作用：正常情况下，脑室压力等于蛛网膜下腔压力，此时如出现颅内出血、感染等疾病，即可导致脑室与皮质蛛网膜下腔（cortical subarachnoid space，CSAS）之间循环受阻。当蛛网膜下腔出现细微的压力变化时，脑室与CSAS之间即可形成压力梯度，从而导致脑室进行性扩张；与此同时，跨脑实质压力可导致脑组织血管网中的血管直径缩小，并使脑血流减少，从而导致脑膨胀性下降，使脑组织变软且易于发生形变。

脑顺应性、跨脑实质压力及脑膨胀性是低/负压性脑积水发生发展过程中最关键的三大因素。顺应性反映的是物体抵抗形变的能力，脑组织的顺应性反映的是脑组织的粘弹性及体积-压力关系。跨脑实质压力是脑组织发生形变、脑室扩张的动力。随着脑室的不断扩张，蛛网膜下腔间隙缩小或消失，皮层及脑内血管受压，脑组织血流减少，导致脑组织的粘弹性、顺应性及膨胀性发生改变，从而进一步促进了LPH或NegPH的发展。

3.2 治疗策略 初发的LPH可急性起病，急诊行脑室外引流术后症状缓解迅速，可在患者症状好转、脑室缩小后行VPS。如患者既往有VPS手术史，现症状复发，头颅影像学检查提示脑室扩大，经反复下调阀门压至小于70 mmH2O后患者症状好转或完全恢复，CT或MRI提示脑室缩小或恢复正常，且无明显硬膜下血肿或积液，也应考虑LPH或NegPH。本研究中11例LPH患者中，5例为初发，6例为VPS术后出现。经上述治疗后，6例LPH患者脑积水症状完全改善，2例明显改善，缓解3例。6例LPH患者脑室大小恢复正常，缩小5例。LPH患者出院时GCS评分均为15分，术后1年平均GOS-E评分明显高于NegPH患者，预后较好。

本研究中还有4例NegPH患者是分流术后脑积水症状复发，将分流阀压调至0 mmH2O后，患者症状恶化，脑室进行性增大，最终导致急性脑积水而行脑室外引流术。此类患者对常规的分流手术极不敏感，需要保持头低脚高体位、充分补液、颈围及腹围加压等治疗措施同时，逐步抬高外引流高度，最终才能实现内引流。4例NegPH患者经过治疗后，2例患者脑积水症状得到缓解，1例患者症状未缓解但脑室明显缩小，这可能与患者长期脑室外引流并发反复颅内感染引起神经功能损伤有关。1例NegPH患者经过治疗始终无法抬高外引流，在实施脑室镜第三脑室造瘘术（endoscopic third ventriculostomy，ETV）后患者症状仍无明显好转，家属放弃继续治疗后出院，短期内死亡。部分患者ETV术后仍应继续脑室外引流术，FOSTER等[11]通过第三脑室造瘘术成功治疗长期依赖脑室外引流的NegPH患者，6例患者中4例在ETV后经过短期的外引流实现了内引流，1例在ETV同时成功实施了VPS，1例患者死亡。NegPH很难实现一步到位式的治疗方式，虽然目前文献中报告很多治疗策略，如持续脑室外引流[7]、脑脊液漏修补[10]、非抗虹吸分流管[12]、传统分流系统加装胸前可按压的分流泵[13]、定制的大内径分流管[14]、颈围及腹带增加静脉回流阻力[15]、体位引流结合按泵[16]、EVD滴定法[17]等技术或装置的应用，但这些研究绝大多数仅是个例报告，尚无可靠的大样本对照性研究为标准化的NegPH治疗措施提供依据。

本研究通过总结文献及研究队列中LPH和NegPH患者的治疗体会认为，此类难治性脑积水患者群体的治疗需严格地分阶段进行，即首先在保持头低脚高体位、充分补液、颈围及腹围加压等治疗措施同时，逐步抬高外引流高度，然后实现内引流。该群体患者首要的治疗目标应是恢复脑组织的顺应性及脑室压力，然后尽快恢复脑室大小，最终达到改善患者神经功能的目的。本组研究中，病例2在ETV术后暂停了脑室外引流治疗，随访过程中短期内死亡，而其他NegPH患者在接受逐步抬高的脑室外引流治疗后成功实现了有效的内引流。这表明无论患者最终以何种手术方式治愈，精准的脑室外引流是必不可少的治疗阶段。充分的引流可恢复颅内血管网的供血，增加脑组织血流量，恢复脑组织的顺应性[2]。当持续的外引流治疗仍不能达到预期的治疗效果时，可结合特殊的体位、按压储液泵、颈围及腹带加压等措施进行综合治疗。严格的无菌操作、缩短外引流时间、防止脑脊液返流是预防颅内感染的关键所在。然而，尽管实施了规范的治疗流程，在本研究队列中仍有4名患者发生了颅内感染。

总之，大部分低压性脑积水患者仍可通过常规的分流手术达到良好的预后，而少数难治性低压性脑积水及负压性脑积水患者可通过多种治疗手段相结合的方式，分阶段进行治疗，以快速恢复脑组织的粘弹性，改善患者的预后。