中医药治疗甲状腺相关眼病的研究进展

富苏，孙睦，许菲

甲状腺相关眼病（thyroid associated ophthalmopathy，TAO）是眼科常见的器官特异性自身免疫性疾病，是Graves病常见的除甲状腺外的临床表现[1]。TAO 也可能见于甲状腺癌患者或桥本甲状腺炎引起的自身免疫性甲状腺功能减退的患者，以及无甲状腺疾病的个体[2]。25%～50% 的Graves病（也称毒性弥漫性甲状腺肿）和2%的桥本甲状腺炎患者会伴随TAO，而这些患者中约有3%～5%患有严重眼病[3]。TAO 最常见的临床表现为眼部软组织炎症、眼睑退缩、眼球突出、眼球运动障碍和视神经损伤所致的畏光、流泪、异物感、视力下降、眼睑闭合不全和复视等，可以严重影响患者的容貌及视功能，甚者可以导致失明。西医对本病的发病机制尚不完全明确，认为其发病主要与自身免疫因素、遗传因素和环境因素等相关[4]。治疗方面，主要包括糖皮质激素疗法、免疫抑制疗法、单克隆抗体药物、眼眶放射治疗、手术治疗等方法，但这些方法较为局限且缺乏特异性[5]。重症病例需要进行药物和手术治疗[2]，而以糖皮质激素及免疫抑制剂为代表的药物副作用较大，且手术仅限于药物无法控制的对视功能有损害的病例。中医强调整体观念和辨证论治，对本病病因病机的认识和治疗具有一定的特色优势。诸多医家对本病的诊疗积累了丰富的经验，同时临床研究也证明了中医药辨证内治、中医外治法和中西医结合疗法的有效性和安全性。

1 中医对TAO的认识和诊疗经验

中医学将TAO 归属于“鹘眼凝睛”范畴。元代《世医得效方·眼科》[6]中记载：“轮硬而不能转侧，此为鹘眼凝睛”。中医学认为，本病病因与先天禀赋、情志、环境、饮食等有关，本病病位在目，病机属本虚标实，虚实夹杂；病本在肝，与脾、肾关系密切，气滞、血瘀、痰凝是疾病发生发展的过程中重要的病理因素。治疗上，多从肝、脾、肾入手，注重补虚泻实，兼以行气、化痰、祛瘀。

1.1 病因病机及辨证分型

中医各家总结出对本病病因病机、辨证分型、分期辨证、分型辨证和中医体质的认识。如陈如泉[7]提出，本病与情志变化有关，与肝脏关系极为密切，主证常见证型为肝火亢盛证、脾虚湿阻证和肝肾阴虚证，而兼证常见证型为瘀血阻络证和痰浊阻滞证。廖品正[8]认为，本病的病理基础为眼外肌的瘀血、肿胀，因此，血瘀水停是贯穿本病全程的主要病机。韦企平[9]以韦氏眼科学术思想为基础，结合《外科正宗·瘿瘤论》[10]中有关气、痰、瘀壅结的记载，总结本病辨证分型主要包括气郁化火证和阴虚阳亢证，前者多见于浸润期，而后者在非浸润期较为多见。徐蓉娟[11]提出，本病应按活动期、非活动期分期辨治，活动期辨证分为风毒肝火上攻眼目证、肝郁脾虚痰饮积聚证和阴虚火旺、气滞痰凝证，非活动期辨证分为气阴两虚、痰瘀阻滞证和阳气亏虚、痰瘀阻滞证。刘喜明[12]将本病分为良性突眼和恶性突眼2 个阶段，认为良性突眼辨证属肝阴不足，肝火上炎，而恶性突眼中合并甲状腺功能亢进（以下简称“甲亢”）者辨证属肝胆火盛，火热上冲二目，后期肝肾阴虚，不能濡养二目；无甲亢者辨证属脾不健运，湿浊聚于二目。高天舒[13]根据甲状腺功能进行辨证分型，认为甲亢突眼分为肝火亢盛证和肝肾阴虚证，甲功正常突眼分为痰毒阻络证、脾虚痰毒内阻证和肝肾阴虚痰毒内阻证，甲减突眼多属脾虚痰湿证。陈一冰[14]总结TAO患者的中医体质以气郁质、阴虚质居多，活动期以气郁质、痰湿质为主。吴西西[15]提出甲亢型TAO 患者以阴虚质、痰湿质为常见，甲减型和甲功正常型TAO 患者均以阴虚质、气郁质为常见。

1.2 不同医家治疗经验总结

不同医家对本病的治疗有各自的经验和遣方用药心得。如陈如泉[16-17]治疗本病，强调从肝论治，重视疏肝以行气活血，清肝以泻火，养肝以明目，并善用水蛭、蜈蚣、白僵蚕、地龙、土鳖虫等虫类药以搜风剔络、活血通络。韦企平[9]提出本病应分期论治，即非浸润期常以滋阴潜阳，化瘀散结为法，方用平肝清火汤（牡蛎、夏枯草、连翘、生地黄、白芍、当归、柴胡、枸杞子、车前子）；浸润期注重清肝泻火、解郁散结，方用丹栀逍遥散加夏枯草、浙贝母、枳壳，随证应用夏枯草-连翘、牡丹皮-赤芍、浙贝母-土贝母、海藻-昆布、龙骨-牡蛎和紫草-赤芍等对药。廖世煌[18]根据疾病不同阶段施以不同治法，即甲亢突眼多疏肝清火、化痰祛瘀以明目；甲亢后突眼多攻补兼施，以滋养肝肾、健脾益气，兼化痰祛瘀以明目；并在此基础上自拟五子饮（决明子、青葙子、茺蔚子、谷精子、枸杞子、白蒺藜等）。廖品正[8]将活血利水消肿法运用于治疗全程，利水消肿的同时，对热象明显者，凉血活血利水，而热不重甚至阳虚者则温阳利水。徐蓉娟[19]在疏肝解郁、养肝明目的基础上对眼睑水肿、眼肌肥大症状明显者酌加猪苓、茯苓、车前子、益母草、薏苡仁、薏苡仁根、泽泻等利水消肿之品，配合静脉点滴黄芪注射液、丹参注射液等益气扶正、活血祛瘀剂疗效更为显著。

2 中医药治疗TAO的临床研究

2.1 病因病机研究

临床研究揭示了本病中医病因病机与西医病理机制之间的联系。甲状腺功能异常是TAO 的危险因素之一，而促甲状腺激素（thyroid stimulating hormone，TSH）水平是反映甲状腺功能最为敏感的指标。张鹏等[20]对112 例Graves 眼病患者进行中医辨证分型，研究中医证型与甲状腺功能的关系，结果表明肝郁痰热证、气阴两虚证和脾肾阳虚证患者TSH 水平明显高于心肝阴虚证和肝胃火旺证患者。作为一种自身免疫性疾病，自身抗原是TAO 发病过程中的核心因素，其中促甲状腺激素受体（thyroid-stimulating hormone receptor，TSHR）作为甲状腺-眼眶的共同抗原，是介导TAO发生的主要抗原[21]。1项191例TAO 患者中医辨证分型与临床活动性评分（clinical activity score，CAS）和促甲状腺激素受体抗体（thyrotropin receptor antibody,TRAb）水平相关性的研究[22]显示，肝火亢盛型患者CAS 评分和TRAb 水平高于其他证型患者，但TRAb 评分无统计学意义。TAO 是一种与遗传相关的自身免疫性疾病，已被研究[23]证实其发病与细胞毒性T 淋巴细胞相关蛋白4（cytotoxic T-lymphocyteassociated antigen-4，CTLA-4）基因有关。1项针对TAO 患者中医辨证分型和CTLA-4 基因多态性的相关性研究[24]证明，脾虚证与肝火证在CTLA-4+49A/G 基因型差异有统计学意义。

2.2 治疗研究

2.2.1 中药辨证内治 张亚利等[25]将90 例非活动期Graves眼病患者双盲随机分成了平目颗粒（黄芪、淫羊藿、丹参、白芥子等）组和平目颗粒模拟剂对照组，治疗6 个月后观察患者突眼度和中医证侯，结果显示平目颗粒可改善患者突眼度和中医证候，效果好于模拟剂对照组。师金娟等[26]对比了瘿突1 号方（黄芪、生白术、茯苓、半夏、陈皮、夏枯草、穿山龙、车前子、水蛭等）和强的松治疗活动期Ⅲ级Graves 眼病的疗效，治疗3 个月后瘿突1 号方组患者TRAb 水平低于治疗前，且突眼度和CAS 评分均低于强的松对照组。王雷等[27]治疗甲亢突眼患者60 例，在口服甲巯咪唑纠正甲亢的基础上，予治疗组口服固本消瘿汤（黄芪、桔梗、太子参、夏枯草、赤芍、白芍、青葙子、煅牡蛎、蜂房等），治疗6 个月后对比2 组治疗前后甲亢突眼症状积分，结果表明固本消瘿汤联合甲巯咪唑对眼球突出度的下降及视力的改善优于甲巯咪唑对照组。

2.2.2 中医外治法 针刺、刺络放血等中医外治法在TAO治疗中效果显著，其机制与眼部微循环和组织细胞缺氧状态的改善、局部炎症反应和组织水肿的抑制等作用密切相关。

研究[28-29]显示，电针疗法可改善TAO 患者突眼度、眼睑退缩量和复视情况，降低患者CAS 评分；眼针体针共用可改善中重度非活动期Graves眼病患者突眼及视功能，结果好于口服中药组。王影等[30]回顾了针刺联合刺血治疗TAO的疗效，结果证实连续应用4 周以上针刺联合刺血疗法对轻度、中度和重度TAO 有效，其中以轻度和重度效果更为明显。1 项对比针刺联合甲巯咪唑和单纯应用甲巯咪唑治疗甲亢合并浸润性突眼的临床研究[31]，结果表明针药并用组突眼治疗总有效率高于药物组。

2.2.3 中西医结合疗法 中西医结合治疗TAO 可提高临床疗效、减少西医疗法副作用。研究[32-34]显示，应用清肝泻火方（龙胆草、黄芩、栀子、知母、生地黄、夏枯草、牡丹皮等）、疏肝健脾方（柴胡、陈皮、川芎、香附、人参、白术、茯苓等）、散结化瘀汤（当归、夏枯草、玄参、赤芍、黄芩、浙贝、三棱、莪术、穿山龙等）联合糖皮质激素治疗TAO，患者CAS评分、突眼度和中医证候评分均低于单纯糖皮质激素治疗组。金科[35]和朱丹等[36]分别报道了口服柴胡疏肝散联合曲安奈德注射液球后注射和电针联合曲安奈德注射液眶周注射治疗TAO 的疗效，结果表明口服柴胡疏肝散联合曲安奈德注射液球后注射组患者的CAS 评分、突眼度、软组织炎症评分低于单纯应用曲安奈德注射液球后注射组，电针联合曲安奈德注射液眶周注射组患者的睑裂高度和上睑退缩值低于单纯应用曲安奈德注射液眶周注射组。1项纳入517例Graves 病合并突眼患者的研究[37]将患者随机分为治疗组和对照组，治疗组在接受碘-131治疗后1周开始应用蒲公英口服并外用熏眼，对照组仅应用碘-131治疗，6个月后治疗组突眼改善率更高。范艳飞等[38]应用丹栀逍遥颗粒联合强的松治疗活动期TAO 并进行机制研究，结果显示相较于单纯糖皮质激素治疗组，联合治疗组临床症状改善更明显，糖皮质激素用量和不良事件更少。

3 小结

综上所述，中医药治疗TAO 充分发挥整体观念的优势，在辨证论治的基础上内治、外治相结合，中西医结合疗法可以增加治疗效果，减少副作用。在未来的研究中，期待可涌现出更具创新性的思路，并开展证据级别更高的多中心大样本、观察时效长、观察指标客观的随机对照试验，以求将中医疗法推广于本病的临床中。