视网膜静脉阻塞的瘀毒理论探讨

张欣欣，谢立科，郝晓凤，吴改萍，王诗惠，袁航

瘀可化毒，毒可致瘀，瘀毒互结，百病横生，缓者积而成，急者交患暴至。近年来，瘀毒致病理论逐渐受到学者们的重视，陈可冀[1]提出，急性心血管疾病的发生存在毒邪致病或瘀、毒从化互结致病的病因病机，瘀毒成为疾病发生、发展及影响预后的重要病理因素。视网膜静脉阻塞（retinal vein occlusion，RVO）作为第2 位常见的视网膜血管疾病，其与瘀毒的关系尚未被阐明，因此，研究其与瘀毒的关系具有重要意义。

1 “瘀毒”理论渊源

古代文献对“瘀毒”未形成系统的病因病机学说，“瘀”“毒”多单独论述研究。《说文解字》[2]曰：“瘀，积血也”。“瘀”包括瘀血、血瘀及组织的变性、积聚、成块等[3]。瘀血分2 种，即有形之瘀和无形之瘀，包括积血、留血、恶血、蓄血、干血、败血、死血，血液运行不畅而停滞，更泛指由于痰浊、食滞、瘟疫、暑热、寒湿、情志刺激等因素导致血液流行不畅，或积于脉内，或溢于脉外，或形成血栓，以及性质、成分发生改变者[4]。在中医学中，血瘀状态的形成与气的关系也非常密切，“气为血之帅，血为气之母”，《血证论》[5]曰：“血者，阴之质也，随气运行，气盛则血充，气衰则血竭，气着则血滞，气升则血腾”；王清任《医林改错》[6]云：“元气既虚，必不能达于血管，血管无气，必停留而瘀。”气虚为阳虚之渐，气虚日久，可致阳气虚损，初则阴寒内盛，血行脉中，无以温煦，则血脉拘挛而循行涩滞，可致瘀血形成。《黄帝内经·素问·调经论》[7]云：“寒独留则血凝泣，凝则脉不通”。久则阳损及阴，虚热内生，进而灼阴生瘀。总之，血瘀状态的形成因素较多，临床治疗中，其基本治则为活血化瘀，同时需要根据虚（气、血、阴、阳）、实（热邪、痰浊、食滞）等辨证治疗。

《说文解字》[2]言：“毒，厚也，害人之草，往往而生”。《黄帝内经·素问·五常政大论》[7]言：“夫毒者,皆五行标盛暴烈之气所为也。”《金匮要略心典》[8]亦有云：“毒，邪气蕴结不解之谓。”毒有外毒、内毒之分，“外毒”指由外而来，侵袭机体并造成损害的一类病邪，包括直接感受毒邪者，如《黄帝内经》[7]提出的“寒毒”“湿毒”“热毒”“燥毒”“大风苛毒”等，还包括外邪内化所生之毒。

瘀毒是因脏腑功能失调、气血运行失常，致血液流行不畅，瘀血内阻，体内代谢产物不能及时排出、诸邪蕴积日久，胶着凝滞，病邪深伏，损血伤络而成，既是病理产物，也是致病因素。瘀毒之间互为因果。瘀血阻滞，脏腑功能失调，不能正常代谢，日久可化生为毒。毒可致瘀，如《圣济总录》[9]中有“毒热内壅，则变生为瘀血”的论述。“瘀”为常，瘀久化毒，“毒”为变，因毒致变[10]。东晋时期张湛所撰的《养生要集》（原书已佚，部分内容见于日本学者丹波康赖撰《医心方》[11]）：“百病横生……触其禁忌成瘀毒，缓者积而成，急者交患暴至”，此处指出瘀毒具有缓积骤发的特点。“瘀毒”包含了多种致病因素相互作用的结果，其代表一种复杂的病因与病理概念。瘀毒学说在疾病发病机制中占重要位置，如冠状动脉粥样硬化性心脏病、肾性高血压、过敏性紫癜性肾炎等，临床上在瘀毒理论的指导下运用祛瘀解毒法取得了一定的疗效[4]。

2 RVO与瘀毒

2.1 中医理论依据

RVO 属于中医学“络瘀暴盲”“血证”范畴，病位在视衣、脉络，内应于心、肝、脾、肾诸脏。大多数医家认为RVO 病机关键是脉络瘀阻，血溢脉外而遮蔽神光。主要病因病机有情志郁结，肝失条达，气滞血瘀，血溢络外；年老体衰，阴虚阳亢，气血逆乱，血不循经，溢于目内；或因嗜食烟酒，辛辣厚味，痰热内生，上扰目窍，血脉瘀阻出血而成[12]。唐由之[13]认为，RVO 多由恼怒、忧思、过劳等诱发，基本病机为气虚血瘀。张玮玲[14]、翁文庆[15]等认为RVO 由情志内伤、劳逸失度、饮食偏嗜或过食肥甘厚味引起，以致肝气郁结、气滞血瘀，或肝肾阴虚、水不涵木，肝阳上亢，气血上逆，或脾气虚弱，痰饮内停，瘀血内阻。韦企平[16]认为，本病的基本病机为痰瘀互结。谢立科[17]首次提出本病的基本病机为“络损积阻”。无论RVO 由何种诱因引起，其客观结果皆为瘀血形成，脉络瘀阻，久瘀脉络破损而出血，其中气机郁滞，瘀血阻络贯穿疾病的始终[18]。RVO 的临床表现为眼底视网膜静脉迂曲、扩张，沿血管分布的火焰状、片状出血，临床特点为易反复发作、缠绵难愈，这正是瘀血致病特点的体现。《临证指南医案》[4]云：“血流之中，必有瘀滞，故致病情缠绵不去”，《医林改错》[6]云：“久病入络为瘀”。因此，“瘀”是RVO 的重要病因病机。

与“瘀”相比，关于“毒”与RVO 关系的探讨较少，根据中医学理论对“毒”的定义：邪气亢盛，败坏形体转化为“毒”[19]，作为RVO 病理因素的“气滞、血瘀、痰浊、水湿”等蕴结日久均可化毒，正所谓“毒为邪之渐”，留原有病邪的特点，但又不完全等同于原有病邪，“毒”可引起机体严重的阴阳气血失调，且易化燥伤阴，败坏机体形质，使病情恶化加重，或发病急骤，传变迅速，或复杂多变，缠绵难愈[3]。RVO起病急骤、病变复杂、病情严重等临床特点与“毒”邪致病特点一致，因此，“毒”也是RVO 的重要病因病机。

综上，中医理论研究均证实瘀、毒与RVO 密切相关，瘀血与毒邪之间存在着因瘀致毒、因毒致瘀及瘀毒互结3 种关系。瘀毒互结可概括RVO 的中医基本病理过程，瘀毒是RVO 发生发展的重要病理因素，现代医学理论及研究可进一步证实这一观点。

2.2 现代医学证据

目前研究[20]认为，视网膜静脉内血栓形成是RVO 发生的主要原因。促使血栓形成的主要因素有3 个：（1）血管壁改变。动脉粥样硬化是RVO 的高危致病因素之一，一方面，视网膜动脉管壁增厚，压迫周围视网膜静脉，导致视网膜静脉管腔变窄、血流淤滞，最终造成血管栓塞，动脉粥样硬化在50岁以上患者中多见[21-22]；另一方面，与RVO密切相关的因子的升高如血管内皮生长因子（vascular endothelial growth factor，VEGF）、白细胞介素-6（interleukin，IL-6）、白细胞介素-8（interleukin，IL-8）等刺激临近静脉，静脉受损、血栓形成，导致RVO的发生[20]。（2）血液流变学改变。高脂血症、糖尿病及高同型半胱氨酸血症均可引起视网膜血液流变学改变，是RVO 发生的危险因素。（3）血流动力学改变。有研究[23]表明，颈动脉狭窄的患者，颈动脉的血流动力学发生改变，其视网膜周边血管出现低灌注，与正常人相比，RVO 发生的概率增加了1.8 倍，颈内动脉狭窄促进了静脉血栓形成。这些病理改变均属于中医学“瘀”的范畴，现代医学研究对“瘀”进行了微观阐释，其病理实质可概括为各种致病因子所造成的组织器官的缺血、缺氧或血液循环障碍以及血液流变学和血液黏滞性异常而导致各组织器官水肿、炎症渗出、血栓形成等一系列病理变化[24]。临床上活血化瘀药对RVO 有确切的治疗作用，红花是治疗RVO 的活血化瘀方剂中常用配伍药味，研究[25]表明，红花中的多种化学成分如生物碱、黄酮类等具有改善血液微循环、扩张血管、抗血栓、抗炎、增加血流量等作用。研究[26]显示，血府逐瘀汤联合血塞通治疗RVO 效果显著。现代药理研究[27]表明，血塞通和血府逐瘀汤均具有改善血管微循环、改善血液黏稠度、抗炎等作用；此外，血府逐瘀汤亦可增强机体免疫力。桃红四物汤加减联合曲安奈德、利多卡因治疗非缺血型RVO 继发黄斑水肿有显著疗效[28]，而桃红四物汤中的桃仁、红花、白芍等药物具有抑制血栓形成、抗血小板聚集、抗凝、抗炎、解痉等作用[29-30]。实验研究和临床都已证明活血化瘀药能治疗RVO，从另一个方面证明“瘀”与RVO密切相关。

RVO 发病机制除血栓形成学说外，还有细胞因子学说。VEGF 与RVO 密切相关，此外，在IL 家族中，IL-6 和IL-8 能诱导炎症反应，破环血—视网膜屏障，影响血液循环，促进血栓形成，进而导致RVO发生；多项研究[31]表明，RVO 患者房水中VEGF、VEGF 受体、IL-6、IL-8 水平明显升高，且IL-6、IL-8和VEGF 表达之间存在关联，可共同促进RVO 发生发展。在RVO 发生后，由于视网膜缺血缺氧，多种炎性介质释放，视网膜固有的免疫相关细胞活化，炎症通路启动，促进胶质细胞黏附在微血管周围，进一步诱导视网膜新生血管形成，视网膜静脉阻塞黄斑水肿（retinal vein occlusion-macular edema，RVO-ME）的发生也与炎症密切相关[32]。超敏C 反应蛋白（hypersensitive C-reactive protein，hs-CRP）水平升高对RVO 的发生有明显影响，且具有良好的预测价值[33]。以上研究均证明RVO 与多种炎症因子相关。动脉粥样硬化（atherosclerosis，AS）是一种慢性炎症性疾病，是RVO 的危险因素之一。炎症属于中医“毒”范畴，研究[34]表明，“内毒”的病理基础包含了炎性递质、血管活性物质的过度释放、凝血及纤溶产物、血中脂质、微小血栓和突变细胞等因素。RVO 在发生发展过程中炎症反应标志物、炎症因子水平升高和中医学中的因毒致病学说相关，炎症反应的表现类似于中医学的热毒，红、肿、热、痛、出血、溃疡等均是热毒的辨证依据，RVO 眼底表现符合“毒”邪致病的特点，因此，“毒”亦是RVO 的重要病因病机。

虽然RVO 的确切发病机制尚未明晰，但目前的研究结果，从中医理论及现代研究两方面证明了瘀毒是RVO的病因病机之一。

2.3 “瘀毒”贯穿RVO发展的始终

2.3.1 “瘀毒互结，损伤血络”是RVO 发生的病理基础 “瘀毒”在多种系统疾病中起重要作用，各种与RVO 相关的慢性系统性疾病日久产生的“痰”“瘀”“浊”“毒”等病理产物在体内蓄积停滞，导致RVO 的发生，正如《黄帝内经·灵枢·五变》[35]云：“邪气留止，积聚乃伤”。瘀毒为害，是一个由量变到质变的渐进性过程，一旦有外证可查，则疾病已经发生，即瘀毒具有缓积骤发的特点；从西医角度分析，慢性系统性疾病危险因素持续不解，视网膜血管壁、血液流变学、血流动力学的异常改变，最终血栓形成而致病；或细胞因子、炎症介质、血管活性物质等过度释放，损伤视网膜血管内皮，破环血—视网膜屏障，影响视网膜血液循环等，导致RVO发生。

2.3.2 “瘀毒既成，百病丛生”是RVO 进展的关键因素 瘀毒内阻，不断产生痰浊、水湿、瘀血等病理产物，随患者体质发生变化，相互影响，虚实并见，形成一种错综复杂的病理状态。在RVO 早期（出血活动期，发病15 d 以内），以瘀为主，视网膜可见大量新鲜出血，视网膜水肿；发病中期（瘀血期，出血后15～60 d），以瘀毒为主，瘀毒可生痰、化水、蕴热，因此可兼有痰毒、湿毒、热毒等，眼底除有视网膜出血、水肿外，亦可见渗出等改变；晚期（发病2 个月后），因病久伤及肝肾，以正气亏虚为主，兼有瘀毒。瘀毒日久，耗伤气血，新血难生，气血运行异常，眼底脉络失养，眼底亦可见增殖膜、新生血管等改变。若失治、误治、病情迁延，亦可出现玻璃体积血、新生血管性青光眼等并发症。瘀毒既成，百病丛生是RVO 病机的重要组成部分，也是促进RVO 起病突然、病情较重、传变迅速、错综复杂、缠绵难愈等特点形成的关键环节。

2.3.3 祛瘀解毒治则与其他治则联合增效治疗RVO 瘀毒在RVO 的致病作用中占有重要地位，贯穿全过程，故瘀毒为标中之根本，与气血阴阳虚损互为因果。RVO 瘀毒病因病机的提出为其治疗提供了新思路。以往大多数医家对RVO 的治疗主要采用“化痰通络，活血祛瘀”“祛积通络”“凉血止血”等治则或联合西医治疗，虽然取得了一定的临床疗效，但忽视了对RVO“毒”的病因病机的认识，未重视解毒药物的应用。随着瘀毒学说的广泛应用，有研究[36-37]表明活血解毒中药在改善血瘀状态方面优于单纯活血中药。以冠心病“瘀毒”病机为指导，有学者采用益气活血解毒汤治疗气虚血瘀型心绞痛，治疗后，hs-CRP 水平低于对照组，提示益气活血解毒汤可以减轻炎症反应[38]；有学者[39]自拟加味瓜蒌薤白半夏汤为治疗冠心病心绞痛基本方，对于毒邪病机，采用黄连、赤芍、牡丹皮等药物治疗，临床疗效确切；宋一亭[40]自拟蒌花汤，并加入马齿苋、金银花清热解毒，可明显降低CRP 水平，改善患者症状；刘超峰自拟DQ 方进行临床治疗，并使用黄芩、黄连、姜黄、绞股蓝作为治疗毒邪病机的药物，减轻了症状，延缓了疾病进展[41]。基于类风湿关节炎相关间质性肺疾病（rheumatoid arthritis-associated interstitial lung disease，RA-ILD）与“瘀毒”的相关性使用雷公藤治疗，其具有化瘀解毒的功效，结果显示疗效稳定[42]，还有研究[43]表明，雷公藤有延长凝血活酶时间、抑制免疫/炎症调节因子的高表达等作用。通过上述论述可以发现，各医家对于毒邪病机，选用的解毒药物不尽相同，这些药物的使用经验对RVO 的临床用药具有重要的启发价值。祛瘀解毒法应与“化痰通络”“凉血止血”等治则联合应用，在RVO 治疗中发挥其独特作用，并应贯穿RVO治疗始终。

3 小结

RVO“瘀毒”病因病机的提出为其临床辨证论治起到指导作用，根据RVO 的病理改变再结合宏观辨证，采用祛瘀解毒与其他治则相结合，体现“病证结合”的治疗理念。在临床诊治RVO 的过程中，应重视“毒”邪致病因素，注重解毒药物的运用。祛瘀解毒法作为一个新治法，需要学者们在理论和实践中不断探索、总结、完善。对于RVO 而言，在辨病和辨证的基础上，未病先防、既病防变尤为重要，祛瘀解毒法应贯穿RVO治疗的始终。