新型苯二氮类镇静剂瑞马唑仑的临床研究进展*

官学海，焦梓茵 综述，龚晓芳，曹慧钰，许 冰 审校

(1.广西医科大学第一附属医院麻醉科，广西 南宁 530021；2.广西壮族自治区人民医院康复科，广西 南宁 530021)

镇静是全身麻醉技术的基本要素之一。目前，常用的镇静药物包括咪达唑仑、依托咪酯、丙泊酚和右美托咪定等药物，这些镇静药物自身均有缺点，如咪达唑仑长时间使用会有蓄积效果，出现呼吸抑制及苏醒延迟[1]；依托咪酯容易出现肌肉震颤和注射痛，长期使用容易抑制皮质醇的分泌[2]；丙泊酚有显著的心肺抑制[3]；右美托咪定则具有低血压和心动过缓等不良反应[4]。这些药物均不是理想的镇静药物。理想的镇静药物应具有起效快，停药后能迅速恢复，顺行性遗忘，不良反应发生率低，剂量-效应可预测，无蓄积，无毒性，对呼吸、循环抑制小，代谢方式不依赖肝、肾功能，抗焦虑，有拮抗剂等特点。镇静药物一直是临床麻醉药物的研发重点、热点和难点。随着科技的进步，以及舒适化医疗概念和精准医疗技术的提出，临床实践中对理想镇静药物的需求愈发强烈。

1 瑞马唑仑的作用机制

科学家在咪达唑仑的结构上引入一个可以代谢的侧链(丙酸甲酯)，得到具有超短作用时间的瑞马唑仑。瑞马唑仑具有典型的苯二氮类特征，通过与GABAAR结合使神经元细胞膜的氯离子通道开放频率增加，增加其通透性，氯离子顺浓度梯度差进入细胞内，导致细胞内膜电位增加而出现超极化，兴奋性下降，从而抑制神经元电活动，产生镇静作用[5]。

2 瑞马唑仑的药物代谢特点

瑞马唑仑通过特异性激动GABAAR，发挥镇静催眠作用时间为1～3 min，起效快。同时，该药不依赖细胞色素氧化酶代谢，主要经非特异性酯酶降解为没有催眠活性的CNS7054代谢产物，失效也快。该药具有恒定的静脉输注即时半衰期(7～8 min)，停药后意识恢复时间为10～16 min。此外，该药具有高清除率、低分布容积的特点，但其清除率与体重无明显相关性，意味着其长时间使用和大剂量使用不易发生药物蓄积[6-8]。但维生素D受体的基因多态性会影响瑞马唑仑的药代动力学[9]。

3 瑞马唑仑的临床药理学特点

4 瑞马唑仑在内镜检查和ICU中的应用

丙泊酚常被用于无痛内镜检查，其镇静作用起效快、消失也快，但对血流动力学和呼吸干扰过大。相反，瑞马唑仑在保留丙泊酚优点的同时，又克服了丙泊酚的缺点。目前，中国、日本与欧洲多个国家分别批准了瑞马唑仑在无痛内镜(包括结肠镜、胃镜和纤维支气管镜)中的使用。有学者使用瑞马唑仑镇静进行胃镜检查，结果显示，瑞马唑仑组低血压和呼吸抑制的发生率低于丙泊酚组[17-18]。静脉注射单剂量的瑞马唑仑可使91%以上的受试者维持适当的镇静深度[19]，且较少出现低血压[20]。在高危患者中使用瑞马唑仑进行镇静，完成结肠镜检查的比例高达87.1%[21]。CHEN等[22]进行的Ⅲ期临床研究显示，使用瑞马唑仑镇静进行肠镜检查，成功率为96.91%，较少出现低血压和呼吸抑制。另外，随着支气管镜技术的进步，接受支气管针吸活检、有创操作、姑息治疗的患者日趋增多，而该类患者本身存在呼吸系统疾病，使用镇静剂会对呼吸造成不可避免的干扰。在一项多中心、随机对照的临床试验中，使用瑞马唑仑镇静进行支气管镜检查的成功率为80.6%，高于咪达唑仑组；瑞马唑仑组的苏醒时间和神经功能恢复时间较咪达唑仑组更短[23]，提示瑞马唑仑可安全、有效地应用于各种内镜镜检查，并具有心肺抑制轻的特点，有望取代丙泊酚等药物。

ICU患者都存在实质性器官(如肝脏、肾脏)功能衰竭，长期使用镇静剂容易引起药物蓄积，因此，ICU中理想的镇静药需具有短效、不依赖器官代谢的特点。瑞马唑仑经非特异性酯酶降解，不依赖细胞色素氧化酶，不经肝肾代谢，理论上是ICU患者理想的镇静剂[24]。

5 瑞马唑仑在全身麻醉中的应用

长期以来，全身麻醉常使用地西泮、氟西泮和咪达唑仑等苯二氮类药物作为候选药提供催眠作用，但这些药物存在剂量的个体差异和残留效应等问题[18]。瑞马唑仑具有良好的药效动力学和药代动力学特征，镇静起效快、作用强、失效快、不过度抑制心肺，有望代替丙泊酚，运用于全身麻醉中。有研究将瑞马唑仑运用于全身麻醉，结果显示其起效时间和拔管时间长于丙泊酚，但不良反应发生率、降血压比例[25-26]、药物累积作用[27]明显小于丙泊酚组。日本已经批准瑞马唑仑用于全身麻醉[28]，并成功运用于肌强直、术中唤醒、心脏手术和经内镜逆行性胰胆管造影(ERCP)等特殊患者全身麻醉的个案报道[29-34]。不过，瑞马唑仑也存在头痛、嗜睡、低氧、QT间期延长等并发症[6,35-36]，其防治措施有待进一步研究。瑞马唑仑应用于全身麻醉的研究目前正处于起步阶段，其安全性、有效性和潜在的缺点有待进一步多中心、大样本量研究。

6 其他问题

6.1靶控输注(TCI)和闭环输注 TCI是以药代-药效动力学理论为依据，利用计算机对药物在体内过程、效应过程进行模拟，继而控制药物注射泵，实现血药浓度或效应部位浓度稳定于靶浓度值，从而控制麻醉深度，预测患者苏醒和恢复时间。瑞马唑仑的药代动力学和药效学介于丙泊酚和瑞芬太尼之间，医生可以合理地使用瑞马唑仑进行TCI[10-11]。但目前市面上的TCI设备在设计时并没有涉及瑞马唑仑模型，未来需要加快该模型的建立。

闭环麻醉和镇静需要适当的催眠监测措施，用以向输注控制器提供反馈信息。虽然脑电双频指数(BIS)和其他脑电图衍生物已在临床麻醉深度监测中得到运用，但目前尚未没有闭环系统获得许可。BIS值与丙泊酚、挥发性麻醉剂的剂量呈线性关系，但对于苯二氮类药物的校准尚不明确。小部分使用苯二氮类镇静剂的患者被纳入最初的BIS算法中，然而其对瑞马唑仑催眠镇静作用的评估准确度低于丙泊酚。同样，在接受瑞马唑仑的健康志愿者试验中，Narcotrend指数与MOAA/S评分相关性不强，且不一致[10]。苯二氮类药物的脑电图与挥发性药物有所不同，瑞马唑仑给药后出现额β波活跃，随后出现δ波[37]。当前麻醉深度监测设备并不适用于监测瑞马唑仑的镇静深度，闭环输注的可行性有待于麻醉深度监测的新方法建立。

6.2用药途径 瑞马唑仑主要经过静脉使用。需要注意的是，高浓度的瑞马唑仑(5 mg/mL)与低流速的醋酸林格液(<150 mL/h)混合使用容易出现结晶[38]。瑞马唑仑经鼻腔黏膜给药也被证明安全有效，但存在鼻腔疼痛的不良反应[39]。口服瑞马唑仑首关效应明显，生物利用度极低，不提倡口服[40]。已有学者采用动物研究瑞马唑仑吸入镇静效果[41]，但未来仍需要加强探索不同用药途径的可行性与实用性。

6.3瑞马唑仑的耐受、滥用与协同作用 长期使用某种麻醉药物容易诱发药物耐受、滥用和协同作用。动物耐受实验中，要达到相同镇静程度，第28天瑞马唑仑的使用量是第1天的2倍之多[42]。瑞马唑仑持续使用大于24 h后，可能存在一定程度的耐受现象[43]，但也有相反的临床研究结果[25,27]。瑞马唑仑滥用的可能性低于咪达唑仑[44]。另外，瑞芬太尼与瑞马唑仑可产生协同作用，达到相同镇静水平下，可减少瑞马唑仑94%的使用量[45]。在全身麻醉中，瑞芬太尼联合使用瑞马唑仑也能协同降低BIS值[43]。

7 小结与展望