瑞马唑仑在全身麻醉中的临床研究进展

朱芸菲,舒爱华,朱婉婷

(三峡大学人民医院麻醉科,湖北 宜昌 443000)

1 作用机制及药物动力学

在中国健康成年受试者中,瑞马唑仑可在单次静脉注射0.075 mg/kg以上剂量后1～2 min内达到镇静峰值[8],且其镇静深度与持续时间呈剂量相关性。在0.075～0.2 mg/kg的剂量下,瑞马唑仑的恢复时间较咪达唑仑(0.075 mg/kg)明显缩短(完全清醒的中位时间为5.5～20 minvs5.5～40 min)。而使用更大剂量的瑞马唑仑(0.25、0.3 mg/kg)时,恢复时间将延长至50 min。单次静脉给予瑞马唑仑0.01～0.30 mg/kg 的药物代谢符合一级药代动力学特征,其清除率与体质量无明显相关性[9]。

2 全身麻醉诱导与维持

目前已有较多临床研究证明瑞马唑仑可安全有效地应用于全身麻醉。Doi等[10]一项多中心随机试验中纳入了375名ASA Ⅰ或Ⅱ级的患者,以评估瑞马唑仑[诱导剂量6、12 mg/(kg·h),维持剂量1 mg/(kg·h)]与丙泊酚[诱导剂量2.0～2.5 mg/kg,维持剂量4～10 mg/(kg·h)]在全身麻醉诱导与维持方面的非劣效性,结果表明,瑞马唑仑组意识消失时间及拔管时间均较丙泊酚组延长,但低血压发生率均较之降低,不良反应发生率分别为39.3%、42.7%、61.3%,得出瑞马唑仑的全麻诱导及维持效果不劣于丙泊酚。Dai等[11]另一项研究将ASA Ⅰ/Ⅱ 级的患者分为4组: 瑞马唑仑0.2 、0.3 、0.4 mg/kg和丙泊酚组,结果显示成功诱导率分别为89%、94%、100%、100%; 低血压发生率分别为13%、24%、34%、44%; 丙泊酚组注射痛发生率为27%,而瑞马唑仑组均未发生注射痛。证实了瑞马唑仑的安全性及有效性,且符合当下舒适化医疗的理念。此外,在一项关于ASA Ⅲ 级患者的多中心随机对照临床试验中,评估了不同诱导剂量瑞马唑仑 6、12 mg/(kg·h)用于这些高危患者全身麻醉的疗效与安全性,结果显示2组均能顺利完成诱导,低剂量组的意识消失时间延长、术中脑电双频谱指数(bispectral index,BIS)值更高、低血压发生率更低,苏醒时间和术中不良事件发生率及其严重程度无统计学意义[12]。而关于瑞马唑仑的全麻恢复,Choi等[13]一项基于QoR-15 评分比较瑞马唑仑与丙泊酚在女性甲状腺手术全麻恢复质量的非劣效性试验,结果显示瑞马唑仑组在术后第1天的QoR-15评分不劣于丙泊酚组、术后第2天的QoR-15评分相当。在麻醉结束后、拔管后以及到达麻醉后监测治疗室(postanesthesia care unit,PACU)时,瑞马唑仑组的平均动脉压更高,并在PACU入室时镇静程度更深、疼痛强度和镇痛需求较丙泊酚组低。证明瑞马唑仑的全麻恢复质量不劣于丙泊酚,二者可以互相替代用于女性甲状腺手术的全身麻醉。

综上可见,瑞马唑仑用于全身麻醉安全有效,全麻诱导与维持效果及恢复质量不劣于丙泊酚,二者可以互相替代使用。目前观察到的差异在于瑞马唑仑与更高的平均动脉压相关,且无注射痛,但意识消失时间更长、麻醉深度更浅。

关于瑞马唑仑与其他诱导药物的比较,Hu等[14]纳入了117名行择期瓣膜置换手术的患者,比较了瑞马唑仑(0.2、0.3 mg/kg)与依托咪酯(1.5 mg/kg)用于麻醉诱导期间的血流动力学变化,结果显示低剂量瑞马唑仑组与依托咪酯组的血流动力学波动、低血压发生率、使用去甲肾上腺素的累积剂量明显低于高剂量瑞马唑仑组。两组在心率波动值、心动过速、高血压、重度心动过缓、不同时间点生命体征、乳酸和血糖方面差异无统计学意义。与依托咪酯组相比,瑞马唑仑组的注射疼痛和肌痉挛发生率均较低。证明与依托咪酯相比,低剂量的瑞马唑仑(0.2 mg/kg)不仅能够提供稳定的血流动力学参数,而且在用于心脏疾病患者麻醉诱导时引起的不良反应更少。另一项将二者进行比较的研究所得结果略有不同,Huang等[15]对比了瑞马唑仑10 mg/(kg·h)与依托咪酯0.25 mg/(kg·min)在联合芬太尼行泌尿外科手术时,对麻醉诱导期间与气管插管时血流动力学的影响,结果显示瑞马唑仑组在麻醉诱导后低血压发生率(42%vs5%)更高,需更频繁地使用麻黄碱(22%vs5%),高血压(0%vs9%)、肌痉挛(0%vs47%)和心动过速(16%vs35%)的发生率更低,在气管插管时平均动脉压与心率较依托咪酯组更低。二者的不同可能与诱导时给药方式及剂量不同相关。

此外,有多项研究致力于确定瑞马唑仑实现理想麻醉效果的同时有更低不良反应发生率的最佳剂量。Chae等[16]使用参数时间-事件模型来估计在5 min内实现95%意识消失成功率(ED95)所需的瑞马唑仑有效剂量。他们将120名患者随机分配到6个不同的剂量组(0.02、0.07、0.12、0.17、0.22、0.27 mg/kg),发现意识消失和呼吸抑制的发生呈剂量相关性,且年龄与ED95明显相关。根据研究结果,分年龄组提出了以下瑞马唑仑的诱导剂量:<40岁患者为0.25～0.33 mg/kg; 40～60岁患者为0.19～0.25 mg/kg; 60～80岁患者为0.14～0.19 mg/kg。与上述研究不同,Oh等[17]使用偏倚硬币序贯法确定了瑞马唑仑在3 min内意识消失的ED95。这种方法能够准确估计特定成功率的有效剂量,而无需反复将受试者暴露于相同剂量中。他们在年轻组(20～39岁)、中年组(40～59岁)和老年组(60～79岁)各招募了40名患者,发现年轻组3 min内意识消失的瑞马唑仑ED95为0.367 mg/kg(95% CI [0.277,0.392]),中年组为0.369 mg/kg(95% CI [0.266,0.394]),老年组为0.249 mg/kg(95% CI [0.199,0.288])。在中年组和老年组的ED95差异可能是因为2项研究对意识消失的最长观察时间不同(5 min与3 min)[16-17],但2项研究在观察期内均没有患者出现需要药物治疗的低血压或心动过缓。

除用于全麻诱导之外,瑞马唑仑同样可以安全有效地用于全身麻醉维持,可单独或复合丙泊酚、七氟醚等使用,联合阿片类药物维持适宜的麻醉深度。有研究显示瑞马唑仑联合瑞芬太尼能增强镇痛效果,相当于瑞芬太尼单用效能的4倍[18],同时瑞芬太尼可增强瑞马唑仑的镇静强度[19],并且瑞马唑仑与瑞芬太尼的协同作用强于丙泊酚与瑞芬太尼[20],这提示瑞马唑仑用于麻醉维持的安全性可能优于丙泊酚。

综上所述,据已报道的相关临床试验,建议瑞马唑仑用于全麻诱导时按年龄酌情给予0.2～0.3 mg/kg 静脉推注,或以6～12 mg/(kg·h)泵注[10-17]。以0.2～1.0 mg/(kg·h)的速率维持全身麻醉[8-10,19,21]。

3 安全性与不良反应

尽管瑞马唑仑被广泛使用且被认为是相对安全的药物,但仍可能出现一些不良反应。

3.1 术中监测

Shirozu等[22]发现瑞马唑仑麻醉时BIS、患者状态指数(patient state index,PSI)值偏高,而Sedline®脑功能监护仪测量的边缘频谱频率(spectral edge frequency,SEF)或瞳孔直径参数可以更准确地判断瑞马唑仑麻醉深度。另有研究[23]发现瑞马唑仑耐受患者术中苏醒无法被脑电图检测到。但目前临床中使用瑞马唑仑仍主要依据BIS、改良警觉/镇静评分(Modified Observer’s Assessment of Alertness/Sedation Scale,MOAA/S)监测镇静深度,关于瑞马唑仑镇静深度监测指标的选定及其相关性仍需大量临床研究。

3.2 呼吸循环系统

瑞马唑仑的主要不良反应为低血压、呼吸抑制和心率改变,然而与丙泊酚相比,瑞马唑仑低血压与低氧血症的发生率较低,Wang等[24]的一项在子宫颈锥切术患者中比较瑞马唑仑与丙泊酚心肺安全性的临床试验中,瑞马唑仑组术中心肺不良事件的发生率为45例(44.1%),丙泊酚组为72例(70.6%)。并且瑞马唑仑需要血管活性药治疗低血压的发生率较低,Miyoshi等[25]比较了在严重主动脉瓣狭窄(AS)患者中,使用瑞马唑仑和常规麻醉药物进行全身麻醉时血管活性药物的使用情况,结果显示,在麻醉诱导时瑞马唑仑组使用的麻黄碱和去氧肾上腺素剂量明显降低; 麻醉维持时,瑞马唑仑组使用的去甲肾上腺素剂量较低。此外,使用瑞马唑仑时需要治疗的心动过缓发生率也较低[10]。这在ASAⅢ级患者中与ASAⅠ/Ⅱ患者情况一致[12]。可见瑞马唑仑使用时心肺安全性较高,对呼吸循环的抑制均较小、血流动力学稳定,在老年人与ASAⅢ级以上的患者中具备一定临床应用优势。

3.3 肝肾功能

Stöhr等[26]进行了2项独立的临床试验,观察了肝功能和肾功能不全患者中瑞马唑仑的药代动力学特征(肝功能组0.1 mg/kg; 肾功能组1.5 mg)。结果表明,与健康志愿者相比,重度肝损伤患者的血浆清除率降低了38.1%,相应地延长了恢复时间(健康组8.0 min; 中度组12.1 min; 重度组16.7 min)。肾损伤患者的血浆清除率与健康志愿者一致,但其代谢物CNS7054的清除率与肾功能下降相同。峰值血药浓度与肝脏或肾脏功能下降无关。此外,2组试验中不良事件的总体发生率及程度较低。目前关于瑞马唑仑在肝肾功能不全患者中的影响的研究还很少,临床实践中仍需谨慎对待,根据说明书,瑞马唑仑可以在无需透析治疗的肾损伤患者和轻至中度肝损伤患者中常规使用,在重度肝损伤患者中建议使用较低的维持剂量。

3.4 过敏

关于瑞马唑仑引起的过敏反应,临床症状通常是严重的心血管事件(低血压、休克、心搏骤停),呼吸系统与皮肤表现较少见。值得注意的是,在这些病例中,多数患者皮肤测试显示对瑞马唑仑呈阳性反应,但对咪达唑仑呈阴性反应。提示可能存在对瑞马唑仑的单独过敏[27]。其过敏机制虽尚不明确,但已有文献报道瑞马唑仑辅料右旋糖酐40可能触发免疫球蛋白E介导的过敏反应,尤其在输注速率较快的情况下。因此,使用瑞马唑仑时,应避免输注速率过快,一旦发生过敏反应,立即停用并按照过敏反应的治疗原则进行处理[28]。

3.5 术后恶心呕吐(PONV)

Kim等[29]比较瑞马唑仑与丙泊酚对口腔颌面外科手术患者PONV的影响,结果显示术后24 h内PONV的总发生率、PONV的严重程度、救治用抗呕吐药物的使用情况,2组之间均无统计学意义,得出与已知具有抗恶心呕吐作用的丙泊酚相比,瑞马唑仑并未增加PONV的发生率。但该研究的局限性在于研究中瑞马唑仑组所有患者均给予了氟马西尼拮抗,因此不能确定瑞马唑仑组PONV的低发生率是由于瑞马唑仑的作用还是由于瑞马唑仑的消除。而在另一项与吸入性麻醉剂地氟醚比较的研究中,瑞马唑仑组未予以氟马西尼拮抗,结果显示与地氟醚相比,瑞马唑仑可减少腹腔镜妇科手术全身麻醉后早期恶心和呕吐的发生率(27%vs60%,P<0.05)[30],但该试验为小样本量单中心研究,瑞马唑仑对PONV是否具有预防作用仍需进一步的探讨。

3.6 术后谵妄

Yang等[31]研究了使用丙泊酚或瑞马唑仑行全身麻醉下骨科手术的老年患者术后谵妄的发生率。结果显示2组之间在谵妄发生时间、谵妄持续时间和谵妄亚型方面没有统计学意义,得出使用瑞马唑仑并不会增加行全身麻醉下骨科手术的老年患者术后谵妄发生率的结论。Aoki等[32]前瞻性研究也得出,与其他麻醉药物相比,瑞马唑仑的使用与术后谵妄无明显相关性。

3.7 术后寒战

Muroya等[33]动物实验发现,瑞马唑仑通过GABA途径抑制寒战反应,即使在停药后30 min仍然有效,显示瑞马唑仑可能具有预防术后寒战的潜力。Lee等[34]比较了瑞马唑仑与丙泊酚在腹腔镜前列腺根治术患者的核心体温方面的差异,术中低体温的发生率在2组间无统计学意义,但瑞马唑仑组的核心体温在诱导后均明显高于丙泊酚组,且血管收缩阈值更高,血管收缩发生时间更短。他们的另一项研究则对比了瑞马唑仑与七氟醚对全麻下行腹腔镜妇科手术患者术后寒战发生率的影响,结果显示瑞马唑仑组围术期低体温(27.8%vs58.8%)及术后寒战(19.4%vs41.2%)的发生率均明显降低[35]。上述研究均表明瑞马唑仑对体温有一定保护作用,提示瑞马唑仑较传统麻醉药物可能具备预防术后寒战的潜力,但还需进一步在多中心的临床试验中进行验证。

3.8 药物滥用和成瘾性

一项随机交叉试验评估静脉注射瑞马唑仑的滥用风险得出结论,瑞马唑仑通过注射不会引起滥用问题。单次静脉注射剂量为5 mg和10 mg的瑞马唑仑,其滥用潜力相比咪达唑仑(一种已知静脉滥用潜力较低的药物)的2.5 mg和5 mg剂量相当或更低[36],而在口服用药时,由于瑞马唑仑的口服生物利用度较低,因此基本不具有药物滥用和成瘾的风险[37]。

3.9 配伍禁忌

在临床用药中需避免将瑞马唑仑与乳酸林格氏液、醋酸林格氏液联合使用,已有研究显示瑞马唑仑不能在其中完全溶解且会形成沉淀[38-39]。

4 小结与展望

综上所述,瑞马唑仑作为一款创新药物,在用于全身麻醉诱导及维持中具有良好的疗效及安全性,其效果与恢复质量不劣于丙泊酚。瑞马唑仑的主要优点包括不经肝肾代谢、长时间输注无蓄积、无注射痛、苏醒快、可被氟马西尼拮抗、血流动力学稳定,对于高龄、肥胖、肝肾功能不全、有心肺相关疾病、ASAⅢ/Ⅳ级等基础状况差的患者有一定的临床应用优势,且基本不具有药物滥用和成瘾的风险。但在临床中需注意瑞马唑仑意识消失时间更长、麻醉深度更浅、避免与乳酸林格氏液及醋酸林格氏液联合使用,并警惕可能存在的瑞马唑仑单独过敏。另外,对于小儿、超高龄老年人等特殊人群的使用,对患者术后谵妄、寒战、恶心呕吐、远期预后等的影响,对于重度肝肾损伤的患者是否仍具有一定优势,麻醉深度监测指标的选定及其相关性,复合其他全身麻醉药物时的剂量及效果,在全身麻醉维持中的应用等还有待进一步的研究。