中医药防治肝动脉灌注化疗相关不良反应研究进展

李武浩，许尤琪

(南京中医药大学第二附属医院，江苏 南京 210017)

肝癌是我国常见的恶性肿瘤之一，可分为原发性肝癌和继发性肝癌。原发性肝癌是指肝细胞或肝内胆管上皮细胞产生的恶性肿瘤；继发性肝癌又可称为转移性肝癌，是指其他脏器的恶性肿瘤扩散或转移到肝脏所致。肝脏接受肝动脉和门静脉双重血供的血流动力学特征和独特的微环境，使肝脏适合肿瘤细胞的播散，因而肝脏是肿瘤转移仅次于淋巴结的器官。对于大多数常见的恶性肿瘤，如胃肠道癌、乳腺癌、葡萄膜黑色素瘤、神经内分泌肿瘤和肉瘤，常引起肝脏的转移，在临床上，继发性肝癌比原发性肝癌更多见[1]。对于肝癌的治疗，手术、放疗、化疗、介入治疗、靶向及免疫治疗等进行了广泛的研究，也取得了明显的进展，然而对于中晚期肝癌(原发性及继发性)不适合手术的患者，肝动脉灌注化疗(Hepatic arterial infusion chemotherapy,HAIC)仍是常见而首选的治疗方法。

1 HAIC对肝癌的治疗研究

肝癌常见的治疗方法有手术、血管介入、射频消融、靶向、免疫、肝移植和中医药治疗等。原发性肝癌起病早期症状不明显，确诊时多已到中晚期[2]，转移性肝癌多发在原发癌的晚期，大多已失去手术机会，因而仍需要寻找一种有效的治疗方法。血管介入治疗具有微创、精准、并发症少等优势，已成为中晚期肝癌(原发性及继发性)患者的重要治疗方式，可显著提高患者生存率，延长总生存期[3]，为患者带来生存获益。肝脏血管介入治疗可分为HAIC及肝动脉化疗栓塞(TACE)等治疗方法。对于富血管血供的中晚期肝癌，TACE当是首选方案，TACE可栓塞肿瘤组织中的供血动脉，造成肿瘤组织缺血、缺氧状态，从而导致肿瘤细胞死亡，能够显著提高患者的生存期，然而对于缺乏供血的肝癌患者以及肝功能失代偿、广泛的双叶肿瘤负荷和肝门静脉完整性受损，多发转移灶、巨大的肿瘤直径等肝癌患者[4]，因肿瘤组织碘油沉积差，栓塞效果较差，则不宜进行栓塞治疗，而且经TACE治疗后，易形成新的血管,营养肿瘤细胞，肿瘤的复发和肝内转移与肿瘤细胞再次获得供血有关[5],所以HAIC就成了该类患者的重要治疗方法。HAIC是在影像设备的引导下，经皮股动脉穿刺将导管置入肝动脉，进而通过导管对肝肿瘤局部的病灶直接进行持续灌注化疗的一种微创的方法，具有创伤性小、安全快捷、疗效确切、并可进行多次治疗等优点。HAIC可以根据肿瘤化疗原则、药代动力学，设计更优化的治疗方案和给药方式，来满足肝癌对化疗药物浓度和时间的依赖性。中山大学肿瘤防治中心石明教授团队开展的一项随机、多中心、开放实验，证实对于失去手术机会的大肝癌患者，以FOLFOX(奥沙利铂+亚叶酸钙+5-氟尿嘧啶)方案行HAIC治疗取得了更长的总生存期和更高的肿瘤反应率以及安全性和疗效[6]。孙惠川等[7]综述了多项临床研究均证实HAIC治疗有更高的肿瘤缓解率，患者经HAIC治疗后肿瘤明显缩小，并可获得转化手术的机会。HAIC术中不用栓塞剂，可杜绝栓塞综合征及异位栓塞等不良反应的发生，因而HAIC对于不适合TACE的肝癌患者，有更好的临床疗效和较轻的不良反应。

2 HAIC术后常见不良反应及防治

与传统静脉化疗相比，HAIC能够增加肝脏肿瘤组织局部药物浓度，同时减少化疗药物在其他器官的分布，从而起到较强的抗肿瘤作用并减少不良反应的发生。但由于持续性局部灌注较大剂量的化疗药物，且灌注时间较长，化疗药物的毒性以及对机体的损伤也随之增加，从而也可发生一系列的不良反应，其主要包括胃肠道反应(恶心呕吐、泛酸、纳差)，骨髓抑制(白细胞减少、血小板降低、贫血)，肝功能损害，外周神经炎，口腔黏膜炎，心脏毒性(心律失常、心功能不全)等，可影响患者术后恢复及生存质量，严重者可影响患者中远期生存期，因而需进行有效的防治来达到更好的治疗目的。如何改善患者的临床症状且提高生存质量，现代医学多以对症治疗为主，缺乏系统的防治研究，中医药在介入术后不良反应的防治进行了一系列探索，研究表明中医药通过扶正祛邪，在提高患者生活质量的同时，还可调节患者免疫功能，降低不良反应。中医药联合HAIC治疗可使HAIC术后不良反应的发生率及严重程度显著降低，起到改善患者术后生活质量等疗效，具有广泛的应用和研究前景。

3 中医对肝癌及经HAIC治疗后病因病机认识

肝癌属中医学“肝积”“黄疸”“ 臌胀”“积聚”等范畴。肝癌常因机体正气亏虚，外感六淫邪毒，内伤于情志饮食，或机体宿疾继发，致脏腑功能失调，气血运行不畅，引起气滞血瘀、痰湿凝结、热毒聚结等相互搏结，蕴结于肝脏而成积聚之证。国医大师周仲瑛教授提出“癌毒理论”，认为肝癌发病乃机体产生诸多病理因素，如气滞、血瘀、痰凝、湿浊、火热毒邪等酿生癌毒，病理性质为本虚标实，以气阴亏虚为本，癌毒为标，治疗上以化痰祛瘀为主[8]。林丽珠等[9]认为肝癌发病多因肝脏疏泄功能失调，肝气郁滞，或血脉不畅或毒聚，积聚成块。发病过程中肝火旺盛，肝气乘脾，又致脾气虚；因乙癸同源，肝阴不足致肾阴亏虚，因此病机多为肝火上炎，脾肾亏虚。经HAIC治疗后，化疗药物属“热毒”之邪，更易耗气伤阴，以致元阴亏虚更加明显，因而当在原治疗基础上注重益气养阴而治之，可减少西药带来的不良反应，同时对化疗起到增效减毒[10]，达到更好的疗效。

4 中医药防治肝癌经HAIC术后不良反应的研究进展

HAIC虽然可以达到消除或者控制肝脏肿瘤的目的，但并未从根本上改变肝脏正气不足的病理特征，加之经HAIC治疗后导致或加重肝脏功能失调及耗伤阴津，产生一系列不良反应。《医学心悟》中记载：“更有虚人患积者，必先补其虚，理其脾，增其饮食，然后用药攻其积，斯为善治。”肝癌患者到肿瘤后期身体状况较差，经过HAIC治疗后身体更加虚弱，中医药通过“整体审察、辨证论治”等治则治法，已广泛应用于肝癌HAIC治疗过程中，经多项临床观察表明中医药在改善肝癌HAIC术后胃肠道反应、护肝、减轻骨髓抑制、缓解术后疼痛以及延长患者生存期等方面具有一定优势[11]。

4.1 中医药防治HAIC术后胃肠道反应 中医认为脾为后天之本，气血生化之源，HAIC治疗极易损伤脾胃且化疗药物属毒邪之品，导致脾失健运、胃失和降，水谷运化失常，而产生恶心呕吐、食欲减退、腹胀腹痛等消化道反应[12]，在治疗上应通过辨证施治，个体化治疗着重调理胃肠功能。季锡林[13]认为介入手术后耗气伤阴，更加损伤脾胃，治当扶正祛邪、培本解毒，自拟由黄芪、灵芝、绞股蓝、党参、甘草、全蝎等中药组成的固元解毒汤对其进行治疗，患者纳差、恶心、呕吐等消化道症状明显改善。范文轩等[14]认为肝癌患者介入术后胃肠道功能障碍的病因乃肝失疏泄，进而影响脾胃气机升降，导致胃肠功能紊乱，提出治疗需“调理脾胃气机”，脾胃升降功能正常，则胃肠道症状可得到缓解或消除，应用四磨汤口服溶液明显促进了患者介入术后胃肠功能的恢复。陆海燕等[15]研究发现应用姜末穴位贴敷能显著降低肝癌患者接受含铂药物介入化疗后恶心呕吐发生率，减轻恶心呕吐反应程度。

4.2 中医药防治HAIC术后骨髓抑制 中医认为肾为先天之本，封藏之本，主骨生髓,HAIC治疗后“药毒”日久伤肾，导致肾精不足，肾气不固，出现皮肤黏膜、各脏器出血症状。中医治疗化疗后骨髓抑制应以健脾补肾生髓为本，兼顾益气补血，清热解毒，消瘀散结，在治疗骨髓抑制的同时兼顾治疗肿瘤，且取得了较好的疗效[16]。冯娅清等[17]自拟由黄芪、人参、太子参、当归、白芍、川芎、莪术、黄芩、黄连、白花蛇舌草、猪苓、薏苡仁、半夏组成的益气扶正汤辅助介入术后治疗，发现益气扶正汤能够明显升高患者WBC、PLT、RBC计数，与治疗前比较，差异具有统计学意义，且有效改善患者术后不良骨髓抑制情况，减少出血症状，提高生活质量。韩伍龙等[18]选用复方苦参注射液联合介入治疗肝癌，发现复方苦参注射液可以减轻介入术后的骨髓抑制，并增强疗效，延长总生存期。

4.3 中医药防治HAIC术后肝功能损害 因HAIC术灌注大量化疗药物，会造成患者肝功能的进一步损伤，严重者可导致肝硬化或肝衰竭，术后也会降低患者免疫功能，研究中医药联合介入治疗可以改善患者肝功能及免疫功能，减轻临床症状[19]。琚洁等[20]依据癌毒理论，结合肝癌正虚毒结的病理特征以及经HAIC治疗术后病机特点，选用以扶正解毒法为治则的清热解毒方加减联合洛铂介入化疗，结果显示清热解毒方联合HAIC治疗能够改善肝功能，有效降低化疗药物的不良反应，提高患者的生活质量。寇小妮等[21]发现对于接受介入治疗的肝癌患者，应用八珍汤(人参、白术、茯苓、甘草、当归、白芍、生地、川芎)治疗较常规保肝的对照组能明显改善肝功能，尤其是转氨酶明显下降。另有研究发现三金柴胡散能够减轻化疗药物对肝脏的损伤，保护肝功能，延长生存期。

4.4 中医药防治HAIC术后疼痛 HAIC治疗术中会对机体造成一定损伤，以及化疗药物持续灌注，容易引起动脉痉挛等导致肝区疼痛[22]。闫芍药等[23]研究发现加味双柏散(大黄、侧柏叶、黄柏、泽兰、薄荷加减)外敷联合耳穴压豆刺激能够明显缓解肝癌介入治疗患者疼痛症状，降低情志抑郁积分，提升生存质量。徐晓婉等[24]认为“不通则痛”为肝癌及HAIC术后疼痛的病机关键，选用止痛消结散外敷肝区，能够在短时间内获得满意的镇痛效果，在减轻疼痛程度的同时减少持续时间，还可降低其他不良反应的发生率。

4.5 中医药防治HAIC相关不良反应的综合疗效 肝癌经HAIC治疗后容易同时产生多种不良反应。于贺[25]通过临床研究发现柴胡桂枝汤能够有效改善术后发热、肝区疼痛及恶心呕吐等症状,缩短症状持续时间,保护肝功能，提高生活质量。寇小妮等[21]认为灌注化疗药物容易引起纳差、乏力、发热、心悸等综合征，通过应用八珍汤各种不良反应可明显得到改善。王静娜[26]发现补益消癥方能够明显减轻消化道反应、肝功能损伤、骨髓抑制等不良反应，加快术后恢复，改善生存质量，提高后续治疗依从性。张妮[27]认为肝癌因肝郁脾虚，痰瘀致病，因此选用以疏肝解郁、健脾化瘀为治则的三金柴疏散联合HAIC治疗中晚期肝细胞癌患者，结果显示三金柴胡散治疗能够改善患者生活质量，延长生存期，减少灌注化疗后不良反应。钟佑衡等[28]发现白花蛇舌草、生地黄、枸杞子、麦冬等养阴清毒中药能够缓解介入化疗药物毒性，减轻消化道反应，以及术后发热、转氨酶升高等不良反应，还能促进术后康复。张玉萍等[29]认为肝癌介入患者多正气亏虚，治疗上主张益气健脾为主，选用黄芪四君子汤可以改善面色苍白、自汗盗汗等症状。

此外，肝癌患者经过HAIC治疗后，容易产生焦虑、抑郁、排斥治疗等消极情绪。中医可通过情志康复，根据患者的个体情况，采用五情生克等方法，可缓解焦虑，抑郁等不良情绪，帮助患者更好地康复。王娟等[30]在肿瘤HAIC全过程进行以中医情志理论为依据的干预，发现情志干预可以改善患者焦虑、恐惧情况，保证患者放松的治疗心态，还可缓解患者疼痛、失眠等不良反应，提升患者治疗依从性，帮助患者尽早恢复健康，加快了患者恢复速度。

5 小 结

目前，在我国以奥沙利铂为基础的FOLFOX方案的肝动脉灌注化疗是治疗不可切除的肝癌最有前景的手段之一，因术后可对肝脏病灶进行定向灌注化疗，增加肝脏肿瘤组织局部药物浓度，从而起到较强的抗肿瘤作用，但治疗后可能出现较多灌注化疗不良反应，主要包括胃肠道反应(恶心呕吐、泛酸、嗳气、腹痛腹泻等)、肝功能损害、骨髓抑制(粒细胞缺乏、血小板降低、贫血)、心脏毒性(心律失常、心功能不全)、疼痛等不良反应，现代医学多以对症治疗为主，对于患者术后的生活质量改善不佳。中医强调整体观念和辨证论治，中医药联合HAIC较单纯灌注化疗及西医治疗，有显著减轻术后相关不良反应、并具有保护肝功能、提高患者生活质量、改善预后等优势，在近期疗效、生存率等方面也有一定程度的提高。肝癌经HAIC治疗后，中医药可通过中药复方、中成药、针灸、穴位贴敷、穴位注射、情志调节等多途径治疗，在HAIC术后相关不良反应的防治中起到重要作用，然而中医药在防治HAIC术后不良反应虽取得了明显的临床疗效，但中西医结合如何达到互补增效，以及中西医结合治疗尚缺乏系统的辨证规范以及治疗指南，之后如何进行规范化治疗以及探索中医药治疗机制还需进一步研究，从而达到更好的防治作用。