基于内脏高敏感从脾阳不足论述腹泻型肠易激综合征临床症状

王 云,赵 崧

(南京中医药大学第一附属医院脾胃科，江苏 南京 210029)

腹泻型肠易激综合征(Diarrhea-predominant irritable bowel syndrome，IBS-D)是一类反复发作的、难治愈的以腹痛、腹泻为主症、排除其他器质性疾病的功能性胃肠疾病。在我国传统医学中并没有IBS-D这一病名，后世医家根据其临床特点将其归属于中医“大肠泄”“痛泄”等范畴，并将其病因病机归纳为感受外邪、情志不遂、饮食不节、正气不足等几个方面。随着IBS-D的研究增多，诸多医家对其机制的认识渐倾向于脾虚为本，与饮食、情志、外感及内生邪气密切相关，久泄耗气伤阳，久病及肾，最终导致脾肾阳虚。临床上患者多以进食生冷、受凉或情绪不畅后出现腹痛、肠鸣腹泻、便后痛减为主诉就诊，因此现代医学认为其发病主要与饮食、感染、生活环境和心理精神等相关，目前研究认为其机制可能与胃肠动力异常、炎症免疫反应、脑-肠轴失调、内脏高敏感和肠道菌群紊乱相关，其中内脏高敏感是各机制最终的体现[1]。本文将根据近几年IBS-D内脏敏感性及IBS-D脾虚相关病机研究对IBS-D脾阳不足与内脏高敏感相关性作一论述。

1 IBS-D的中医认识

IBS-D临床症状常见的描述多为食后易泻、受凉痛泻或紧张发怒后腹痛腹泻，且泻后痛减。古代医家对此早有记载并对其病因病机提出自己的见解，其中易受饮食因素影响的IBS-D患者如《明医杂著》云：“元气虚弱，饮食难化，食多则腹内不和，疼痛，泄泻。”翁藻认为食后易泻归因于脾胃虚弱，不能运化水谷，水谷不分，则混杂而下；因精神情绪改变而痛泻者，张景岳将其描述为“凡遇怒气便做泄泻者,必先以怒时夹食,致伤脾胃……此肝脾两脏病也”，认为食积伤脾，脾虚在先为本，怒气夹食为标，怒则气机逆乱，中焦气机失调，夹食而下则泄泻；而《素问·举痛论篇》中认为受凉后痛泻因“寒气克于小肠，小肠不得成聚，故后泄腹痛矣。”而邪因正虚而扰，故正气不亏者邪无以犯，寒气克肠致泻亦为本虚标实。泻者必有脾虚，而泻久损伤肾元，先后天不能互资，故脾肾两虚，正如《景岳全书》所云“泄泻之本,无不由于脾胃,肾为胃关……肾中阳气不足,则命门火衰……即令人洞泄不止也。”结合多家之言，认为IBS-D发病必有脾虚在先，而外感或内生邪气为标，虚实夹杂，共同致病。

随着IBS-D患病率逐年增加，现代医学只治其标，而无药治本，这使得中医治病求本的观念显得格外重要。且中医讲究三因制宜，因此各地中医学者对IBS-D病机看法各有不同，但均认可泻者本于脾气不足，且久泄及肾的观点。如江南地区的居民饮食偏甜，且心细易郁，而甘味入脾，过食则易伤脾胃，气郁则肝失疏泄，肝木横逆乘脾土，则脾胃虚弱，日久肾元亦亏，因此江南医者认为肝郁脾虚为IBS-D的基本病机，强调疏肝健脾的治法，重视病久者益脾肾同治[2-3]。而南方气候夏季湿热，冬季湿冷，南方湿气较重，湿为阴邪，易耗伤机体阳气，且夏季阳浮于表而贪食冷饮，寒邪直中，耗伤脾阳，故南方虽热，更易阳虚也。如云南医家时岱等[4]调查发现当地IBS-D患者体质以阳虚质、痰湿质较多，认为IBS-D发病以“脾肾亏虚”为本,并提出以温阳健脾作为IBS-D根本治疗原则。而广东医家吴弥漫则结合当地气候环境及饮食习惯，认为IBS-D患者多有湿热蕴中，病程短者兼见肝郁气滞，病程长则以脾肾两虚为主[5]。综合各地医家的见解，结合三因制宜学说，无论是湿热、寒湿、气滞还是饮食均是在正虚的基础上致病，正虚内生病邪或外感六淫邪气，进一步损伤脾胃，脾虚则气机升降失调，清气下行则飱泄；后天脾胃失补，则先天肾元无源以养，肾元无力温煦脾土，脾阳失充，运化不及则泄泻，二者相互影响，互为因果，且上述病邪与生活环境、饮食习惯、精神情志密切相关，故IBS-D患者症状反复。

2 IBS-D脾阳不足证研究进展

2.1 病因病机 “脾胃属土,惟火能生”，此为医家张景岳对中焦脾土的认识，他认为水谷精微需在脾阳的温煦、推动下才能被运化转化成正气，正气足则不易受邪。而脾虚失于运化者湿邪易生，古人认为“湿盛则濡泄”，湿邪因中焦气机升降失调而生，《四圣心源》曰：“土之所以升者，脾阳之发生也，阳虚则土湿而不升”，而水湿之邪的运行赖于脾阳的推动，正如叶天士所说“太阴湿土,得阳始运”，因此无论是湿邪的生成还是运化均与脾阳密切相关。湿盛致泄，水谷不化亦能致泄，唐容川认为“脾阳不足,水谷固不化”，久病阳虚，累及肾阳，肾火不足，不能温养脾阳，阳虚则寒从中生,气机凝滞，不通则痛,故见腹部冷痛不适；阳虚机体失温，故见畏寒肢冷；阳虚则气机失调，脾失运化，清浊混杂而下,则大便溏泻。故《医方集解》云:“久泻皆由肾命火衰,不能专责脾胃。”《医宗必读》将脾肾的关系描述为“脾肾者，水为万物之源，土为万物之母……脾具土德，脾安则肾愈安……肾兼水火，火能益土运行而化精微。”肾为元气之根，水火之宅，寓真阴而涵真阳，脾阳赖于真阳的充养，中央脾土灌四方，先天肾元亦被后天脾土所滋养，两脏安和，一身皆治，则百疾不生。而临床上IBS-D患者多因长年反复腹泻就诊，久病耗气伤阳，久泄必致脾肾两虚，故脾阳虚证亦是IBS-D的重要临床证型。

2.2 辨证论治 李中梓曰:“肾司二便,主真阳寓焉……脾虚者必补母”，指出益火补土法在治疗泄泻病中的重要性。益火补土的治疗原则不仅限于选方用药，也指导了针刺、推拿、穴位贴敷、中药浴足等中医疗法。多项临床研究均证实了温肾健脾法对IBS-D脾肾阳虚证的良好疗效，临床常用的选方有附子理中丸、四神丸及各医家自拟温肾健脾方药如“四四固本颗粒”“温肾健脾方”“温胃健脾益肾方”及“王肯堂固肠丸”等。如国医大师徐景藩治疗IBS-D久泄患者时常以温肾健脾为治法，用四神丸作为基础方进行加减并取得较好的疗效[6]。叶蜀晖根据IBS-D发病特点及病机演变规律,也常用四神丸加党参、白术等益气健脾药组成的温肾健脾方治疗IBS-D[7]。临床上患者常因病程前期邪气盛时西药治标效显，后期病久正虚为主西药效不佳则寻求中药治本扶正。都业馨[8]将80例IBS-D脾肾阳虚证患者分为西医组和联合温肾健脾方的中西结合组，研究发现加用温肾健脾方的患者有效率为95.00%，认为中医及中西医联合治疗IBS-D疗效明显优于西医。IBS-D的治疗除了使用药物外还可通过药膳食疗。李京洲[9]则通过药食同用的方法证实了附子理中丸联合温补药膳治疗脾肾阳虚证IBS-D疗效优于单用附子理中丸。IBS-D是诸多病因共同作用所致的结果，除了使用中药汤剂内治外，还可联合食疗及中医外治法，杂而合治，使疗效进一步加强。

中医外治法中穴位贴敷及针灸最为常见，常用选穴包括神阙、天枢、中脘、双侧足三里、双侧脾俞。《针灸大成》中记载：“脐中灸百壮，主腹中虚冷，脏腑泄痢不止”“脾泄之症别无他,天枢二穴刺休差”，遵循温肾健脾的治疗原则，辨证取穴，最终取得良好的临床疗效。陈德凤等[10]在理中丸联合四神丸治疗脾肾阳虚证IBS-D患者的基础上，使用干姜、白术、五味子(醋制)、吴茱萸(制)、蜀椒等药物制成温脾贴辅助治疗作为观察组，发现患者症状改善的时间较对照组更短，且中医证候量表评分下降更为明显。针灸是针刺和艾灸的总称，二者同为我国传统外治法，针刺取穴重要，行针手法也很重要，对于不同证型采取不同针法，才能更好地辨证论治，而脾肾阳虚则需温补。艾灸具有温阳祛寒、通经活络的作用，临床上常用于阳气不足的患者，作为辅助治疗，对于脾肾阳虚证IBS-D患者不管是改善症状还是精神情志均有着较好的临床疗效[11]。除此之外，中药烫熨疗法、中药浴足及推拿对于IBS-D也有一定的疗效。

3 IBS-D脾阳亏虚与内脏高敏感

脾虚为IBS-D发病之本，脾阳不足型IBS-D患者常以腹部觉冷或形寒肢冷，进食生冷刺激或受凉后出现腹痛、腹泻为主症。而现代研究发现这种自觉腹部不适或低于一般刺激时患者易出现腹痛、腹部不适及腹泻症状的表现是因为机体感觉异常和阈值下降，即内脏高敏感，并认为其在IBS-D发生中起到核心作用，其中与内脏高敏感相关的因素主要为脑-肠轴异常、肠道炎症导致免疫反应及肠道菌群紊乱。

3.1 肠-脑轴调节异常 神经系统与机体局部运动感觉之间主要通过分泌神经肽联系，当神经肽表达异常时局部运动及感觉也会发生改变，脑-肠轴是由中枢神经系统、肠神经系统及自主神经系统三者通过相互作用和相互协调，形成复杂的神经-内分泌网；三者异常传导则导致胃肠道调控失常，其主要是通过分泌脑肠肽影响内脏敏感性，常见与内脏敏感性增高相关的脑肠肽包括P物质、5-羟色胺(5-HT)、降钙素基因肽(CGRP)、促肾上腺皮质激素释放因子(CRF)及神经肽Y(NPY)等，其中5-HT、CGRP及CRF等脑肠肽在IBS-D脾阳亏虚患者或大鼠体内表达异常。蔺晓源等[12]用苦寒的番泻叶对大鼠灌胃一定时间后发现大鼠结肠CRF的含量及表达显著升高，腹壁撤退试验(AWR)评分明显升高,且灌胃时间与AWR评分呈正相关。因番泻叶苦寒泻下，久泻伤脾，性寒伤阳，最终导致脾阳不足，精神不济，受凉即泄。当大鼠出现精神不振、受凉腹泻加重、蜷缩喜暖这些阳虚表现后给予大鼠温肾健脾的四神丸灌胃，发现大鼠症状明显改善，且血清中CRF的含量降低,肠黏膜组织CRF的阳性表达减少。此外，5-HT表达与IBS-D患者内脏敏感性呈正相关，四神丸还能通过降低5-HT含量改善内脏敏感性[13]。CGRP也被发现在脾肾阳虚IBS-D患者结直肠黏膜中表达增高，因其表达与肠源性神经营养因子(BDNF)/TrkB信号通路激活相关，动物实验研究发现脾阳虚证IBS-D模型大鼠中BDNF及TrkB受体呈高表达状态，而温肾健脾汤治疗IBS-D能够明显抑制二者的表达，从而减少CGRP的释放[14]。肠黏膜BDNF异常升高还可诱导肠胶质细胞释放生物活性物质，其与中枢能调节痛觉的BDNF协同促进IBS-D内脏敏感性增高，而温肾健脾调枢方[15]能降低结肠组织中BDNF的表达从而改善内脏敏感性，内脏处于高敏感时，易受外来刺激的影响，出现肠道蠕动加快导致腹泻，或觉腹中冷感。

3.2 黏膜炎症与免疫反应 感染后机体免疫反应所致的黏膜炎症也可使肠道敏感性增高导致IBS-D的发生。目前研究认为IBS-D内脏敏感性增高与某些炎症因子和免疫细胞数量异常相关，其不仅与肥大细胞活化介导的COX2-PGE2-EPs信号通路有关[16]，还和树突细胞抗原呈递能力增强从而诱导CD4+T细胞Th1/Th2途径免疫应答失衡相关[17]，二者通过分泌大量IL-4、IL-6、IL-10、IL-9、TNF-α、组胺等炎症因子，作用于细胞表面受体来激活和敏化肠道传导，特别是瞬时受体电位阳离子通道，因其能检测和转导来自环境的化学和物理刺激，被认为是内脏高敏感的重要机制[18]。研究发现脾肾阳虚IBS-D患者体内INF-γ、IL-12、IL-4、IL-10表达明显异常，而温肾健脾方[19]、附子理中丸及四神丸[20]不仅能明显改善患者临床症状，还能改善Th1/Th2的失衡及调节患者Th1、Th2相关细胞因子的表达。动物实验研究[21]也证实温肾健脾方能显著降低IBS-D大鼠AWR评分,缓解其内脏敏感性。TRPV1作为目前研究最多的伤害感受器之一，其在内脏敏感的IBS患者直肠黏膜中呈高表达状态，而具有温肾涩肠作用的参倍固肠胶囊[22]能明显下调结肠黏膜中TRPV1的表达。NO同为免疫反应失调的一部分，也是介导伤害性疼痛信号传递的重要介质，研究表明IBS-D大鼠结肠组织NO呈高水平状态，而通过艾灸[23]温补可明显降低IBS-D大鼠结肠组织中NO水平，改善IBS-D大鼠的肠道运动和降低肠道敏感性。正如《内经》所述“脾为之卫”，“脾”亦是抵御外邪的重要脏器，而现代学者根据古人对“脾”的描述及其机能认为其与现代医学的消化系统极为相似，故胃肠道黏膜屏障损坏与脾气虚弱密切相关[24]。此外，微生物抗原也是诱导肠道黏膜免疫反应的一个因素，其主要通过分泌性IgA实现的，如具核梭杆菌的主要外膜蛋白FomA能诱导肠黏膜中特异性IgA分泌增多，从而导致微生物失调和以非定植方式加剧内脏超敏反应以破坏肠道屏障功能[25]。

3.3 肠道微生物 IBS-D的发生与肠道微生物失调密切相关，研究发现IBS-D患者肠道内普雷沃菌属、链球菌属、玫瑰菌属、梭杆菌属、布劳特氏菌属、苏黎世杆菌属等显著富集,而拟杆菌门(Bacteroidetes)、乳杆菌门相对丰度降低，且细菌多样性降低[26]。其中劳特氏菌属(Blautia)相对丰度增加通过激活JAK-STAT信号通路诱导机体的炎症及自身免疫反应；苏黎世杆菌属(Turicibacter)主要是通过促进恒定自然杀伤T细胞的移位而促进机体炎症反应和免疫激活；拟杆菌门在死亡裂解后脱落的脂多糖可激活NF-κB信号通路，促进多种促炎因子的表达；而具核乳杆菌及具核梭杆菌则是通过刺激机体内特异性IgA的产生进而诱导免疫反应，虽然各菌属作用于不同信号通路，最终均是通过炎症及免疫反应导致内脏敏感性增高。研究者对脾阳亏虚IBS-D患者肠道菌群进行统计，发现拟杆菌门、梭杆菌属、苏黎世杆菌属、布劳特氏菌属、乳杆菌属都出现了显著性的变化，且温肾健脾法能改善肠道菌群紊乱，如使用附子理中丸后，机体炎症反应得到明显改善，且布劳特氏菌属、苏黎世杆菌相对丰度的显著降低，而拟杆菌门的相对丰度显著升高[27]。四神丸[28]则通过下调变形菌门和支原体属,同时上调梭菌属抑制肠道炎症，促进肠黏膜修复；其加减而成的温肾健脾方[29]则能上调双歧杆菌、乳酸杆菌的丰度,减少大肠杆菌、肠球菌数量，而二神丸组普雷沃氏菌科、梭杆菌属丰度上调，变形菌门和放线菌门的数量显著减少。同是温补，不同方药对肠道菌群调节各有不同，而同一方药也能通过多种机制共同调节IBS-D内脏敏感性。

4 结 语

内脏高敏感作为IBS-D发生的核心机制，不仅被5-HT、CGRP及CRF等神经肽所调控，还受细胞白介素、肿瘤坏死因子、组胺等炎症因子的释放及免疫细胞激活的影响，也与肠道内有益菌的丰度和菌群多样性密切相关。内脏高敏感作为一种病理状态，其贯穿在IBS-D目前所有可能的机制中，无论是脑-肠轴失调、感染后机体免疫反应还是肠道菌群紊乱等机制，在病程中均体现为肠道敏感性增高导致腹痛、腹泻及腹部异常感觉易作等症状，尤以病程长者更为显著。中医认为“正气内存，邪不可干”，正气亦指阳气也，病久亏耗阳气，机体阳气不足，不足以驱邪外出，则感邪即病，而邪有内生也有外感，无论内生还是外感，皆因正气不足，邪易侵犯胃肠而致痛致泻。病程短者阳气尚存，尚能抵御外邪，而病程长则，阳气亦虚，易受外邪所犯，遂脾阳不足型IBS-D患者出现受凉或进食生冷刺激易腹痛、腹泻的临床表现。本文将IBS-D中医病因病机与现代研究机制进行总结，对中医证型及病因病机客观化具有重要意义。