中医药治疗糖尿病性骨质疏松症从“脾肾论治”机制

史凡凡,赵继荣,马 同,朱换平,陈 文,薛 旭,张天龙,杨 涛,张立存,李玮农,杨文通,蒋 鹏

(1.甘肃中医药大学，甘肃 兰州 730030；2.甘肃省中医院，甘肃 兰州 730050)

糖尿病性骨质疏松症(Diabetic osteoporosis，DOP)是指糖尿病(Diabetes mellitus，DM)患者高血糖引起骨骼系统骨矿物含量减少、骨密度降低及骨脆性增加的代谢性骨病，是DM严重并发症之一[1-2]。2017年国际糖尿病联合会的报告显示，全球20～79岁的人群中有4.249亿人患有DM，约占这个年龄段48.4亿世界人口的8.8%[3]。有研究表明老年DM患者骨量的改变与甲状旁腺激素和降钙素等钙调节激素变化有关，导致机体骨代谢紊乱，引发骨质疏松性骨折(Osteoportic fracture，OPF)[4]。OPF作为DOP最严重的并发症之一，严重影响DM患者的生活质量[5]。目前治疗策略多为降糖药物与抗骨质疏松药物联合应用，但由于西药疗效短暂且欠佳、不良反应较多、患者耐受性差等问题而被患者所排斥。因此如何长远有效防治DOP成为临床医生亟须解决的问题。近年来随着对DOP的中医药研究日益深入以及中医药防治DOP展现出独特的优势，具有疗效确切、不良反应少、价格低廉，且能调节机体全身情况，提高免疫功能等优势为患者所接受。笔者以中医“脾-肾”相关性理论为指导，结合现阶段相关研究成果，从理论渊源、基础实验研究、临床研究三方面，探讨中医药从“脾肾论治”DOP的相关机制及必要性，以期对未来中医药治疗DOP提供借鉴。

1 DOP的中医认识

DOP在古代中医典籍中未有明确的记载，但根据其临床表现可将其归为“消渴”合并“骨痿”或“骨枯”的范畴，病位在骨，脏属肾，与肝脾密切相关，病性以虚为主[6]。目前关于DOP的病因及发病机制尚不明确，但大多学者均认为DOP的发病以DM为基础，属消渴的并发症之一。肾主骨生髓，为人体四肢百骸强健有力之根源，肾虚则肌肉骨骼失养而病始生。《石室秘录·消渴》曰：“消渴之证，虽有上中下之分，其实皆肾精不足也。”明确指出消渴发生的根本原因在于肾精亏虚[7]。《素问·痿论》曰：“肾者水脏也,今水不胜火,则骨枯而髓虚,故足不任身,发为骨痿。”肾精亏损不能充养骨髓引起诸髓亏虚，诸髓空虚不能濡养四肢百骸而发为骨痿[8]。《素问·五脏生成篇》曰：“肾之合骨也，其荣在发，其主脾也”，脾者后天之本，气血生化之源，主运化，充养肾精；肾者先天之本，主藏精，精生髓，髓养骨。说明脾胃在骨骼生长发育中的重要性。《脾胃论·脾胃胜衰论》提到：“脾病则下流乘肾，土克水，则骨乏无力，足为骨蚀。”一方面脾气虚弱，失其健运，则气血生化乏源，血虚不能化精，精亏无以充髓，髓亏则骨失所养；另一方面脾主肌肉以充养四肢，脾气虚弱，化源不足，引起肌肉羸弱，四肢瘦削；两者相互影响而发为骨痿[9]。中医学素有“肝肾同源、精血同源”之说，肝藏血主筋，肾藏精主骨。生理状态下，肝血之充足有赖于肾精之气化，肾精之充足亦需肝血之滋养；病理状态下，若肾精亏虚，则肝血不足；肝血不足亦使肾精亏虚，肾精亏虚则骨枯髓减；肝血不足则筋失所养；肝肾相互影响而发为骨痿。肝藏血，主一身之筋膜，肝血作为四肢活动的基础；若肝血亏虚，不能濡养四肢经筋则筋伤骨枯发为骨痿。

2 从“脾肾论治”DOP的中医认识

中医学认为，肾者主骨生髓为先天之本，脾主肌肉以充养四肢为后天之本，“先后天之本”在生理上互资互生，互惠互利，在病理上常相互影响，互为因果，肾精亏虚则骨枯而髓空，脾失健运则气血生化乏源筋肉骨骼失于濡养发为骨痿[10]。《灵枢·五变》曰：“肾虚则善病消瘅。”《金匮要略·消渴小便不利淋病脉证》曰：“男子消渴，小便反多，以饮一斗，小便一斗，肾气丸主之。”《丹溪心法》云：“消肾，肾虚受之，腰膝枯细，骨节酸疼。”由此可见肾气虚衰日久，阴阳两虚，上不能输布津液于肺，中不能振奋脾阳，下不能司膀胱之开阖从而出现多饮、多食、多尿等消渴病的典型症状，同时肾主骨生髓，当人体肾气虚弱，肾精化生不足，不能充养骨髓而导致腰膝枯细、关节疼痛等症状[11-12]。《素问·痿论》云：“肾气热,则腰脊不举,骨枯而髓减,发为骨痿”，故根据其临床表现可将其归为“骨痿”“骨枯”等。《素问·逆调论》曰：“肾不生，则髓不能满”，进一步论证了肾精、骨髓在DOP发病中的重要性。《素问·经脉别论篇》曰：“饮入于胃,游溢精气,上输于脾,脾气散精,上归于肺,通调水道,下输膀胱。水精四布,五经并行”，指出脾为后天之本，气血生化之源，人体生长发育所需的营养物质依赖于脾的运化功能。《素问·生气通天论》云：“是故谨和五味，则骨正筋柔;气血以流，腠理以密，如是则骨气以精。”脾者后天之本，脾气健旺，气血生化有源，水谷精微输布于四肢百骸则四肢肌肉强劲有力[13]。《素问·本脏》云：“脾脆则善病消瘅易伤。”指出脾脏亏虚是消渴病发生的重要因素。《素问·奇病论篇》亦云：“脾瘅，此人必数食甘美而多肥也，……转为消渴”，明确指出过食肥甘厚味损伤脾胃致脾失健运发为消渴[14]。《脉经》云：“脾胃虚，口干饶饮水，多食亦肌虚。”《脾胃论》云：“又有善食而瘦者，……脾虚则肌肉削，肉削则骨枯。”表明消渴病患者脾胃生理功能减退，脾气虚弱，精微物质输布失常，导致四肢肌肉瘦削进而引发骨痿。综上，人体筋骨的强劲有力依赖先后天之本的共同滋润与濡养。DOP患者肾精亏虚，精亏则骨髓生化乏源，骨骼失于髓之充养导致骨痿，先天不足亦使后天失养，脾气虚弱，气血生化之源不足，肌肉、筋骨失于濡养，肌肉瘦削，肢体痿废不用迁延日久而形成骨痿。

3 基于脾肾理论对中药有效成分及中药复方防治DOP机制的研究

3.1 中药有效成分 有学者通过中药的四气五味及归经总结中药治疗DOP的用药规律，结果表明以甘味为主的补肾健脾类中药在临床使用中较为频繁[15]。红景天苷(SDS)是苯丙素类糖苷，是传统中药红景天的主要有效成分，现代药理学研究表明SDS具有抗炎、抗氧化、抗骨质疏松、调节血糖等药理作用[16-17]。王泽凤等[18]研究表明SDS可以通过激活FoxO1/β-catenin通路实现对DOP大鼠氧化应激的改善，降低DOP空腹血糖水平及对骨组织形态学和股骨组织骨密度产生良性影响，达到治疗作用。葛根素是一种异黄酮化合物，是中药葛根的有效成分，药理学研究表明葛根素具有抗骨质疏松、抗氧化、降糖等药理作用[19]。王颖[20]研究发现葛根素通过调节血糖、胰岛素、血钙、25羟维生素D等代谢，促进骨形成及抑制吸收，提高DOP模型大鼠的骨密度。从现有研究报道来看，中药提取物主要是通过降低血糖、抗氧化应激及逆转高糖环境下小鼠胚胎成骨细胞前体细胞(MC3T3-E1)活力等途径促进骨形成与抑制骨吸收，提高DOP大鼠的骨密度，防治DOP。

3.2 中药复方 随着中医药现代化步伐的不断加快，中药对疾病精准靶向治疗不断发展。研究者将流式细胞术、蛋白质免疫印迹技术等先进技术应用于DOP的基础研究。

曹灵修等[21]观察补肾健脾活血方(生晒参、茯苓、熟地黄等药物组成)对高糖环境下MC3T3-E1细胞增殖及成骨分化的影响，结果表明补肾健脾活血方可以促进高糖环境下MC3T3-E1细胞成骨增殖及分化功能，从而防治DOP的目的。王菲等[22]观察中药复方补肾强骨汤治疗DOP大鼠的疗效，研究发现补肾强骨汤组的血糖水平、胰岛素水平以及血磷、血钙、碱性磷酸酶及骨密度(BMD)等观察指标均优于模型组及对照组，表明补肾强骨汤在降低糖尿病性DOP大鼠血糖水平及改善骨质疏松、增加骨密度的疗效确切。赵恒侠等[23]观察滋肾降糖丸对DOP大鼠的防治作用，将造模成功的大鼠随机分为四组，干预治疗3个月后实验结果表明滋肾降糖丸通过促进Wnt/β-catenin信号通路中关键分子低密度脂蛋白受体相关蛋白-5(LRP-5)、成骨细胞特异性转录因子-2(RUNX-2)等基因表达调节骨代谢从而发挥防治DOP的目的。孙勤国等[24]研究发现滋阴补肾方可以通过调节Wnt/β-catenin信号通路中LRP-5、β-连环蛋白(β-catenin)等关键因子的mRNA表达水平，达到增加糖尿病合并去卵巢骨质疏松大鼠成骨细胞数量的目的。中药复方是中医在整体观念及辨证论治理念指导下治疗疾病的重要载体，也是中医整体治疗和个体化治疗的优势所在。与单味中药、中药提取物治疗DOP相比，中药复方通过七情、性味、君臣佐使及随症加减等配伍规律促进高糖环境下MC3T3-E1细胞成骨分化、促进成骨功能基因的表达及干预炎症反应等途径发挥药物防治DOP的功效。

4 基于脾肾理论的现有临床研究

《景岳全书》中记载：“非精血无以立形体之基，非水谷无以成形体之壮”，脾为先天之本，其运化精微须借助后天之本(肾气)之蒸化；肾中精气的充盈亦依赖脾运化之水谷精微的充养，脾肾在功能上相互资助与促进，在病理上亦互为因果[25]。中医药体质理论学说的发展与现阶段中医药相关临床研究从另一方面亦佐证从脾肾论治DOP的科学性与必要性。现代医家多认为DOP的病因病机以脾肾亏虚为本，故在治疗上多以补肾益精、健脾益气为主要治则进行临床治疗。汪四海等[26]使用复方补肾健脾活血颗粒对脾肾两虚夹瘀证DOP患者进行了1年治疗，与对照组36例DOP患者相比，治疗组DOP患者腰椎(L2-L4)BMD显著高于对照组；同时氧化应激标志物血清超氧化物歧化酶(SOD)及骨钙素(BGP)的水平增加，丙二醛(MDA)、血清抗酒石酸盐酸性磷酸酶-5b(TRACP-5b)的表达水平降低，得出复方补肾健脾活血颗粒能够通过改善DOP患者的临床表现及增加骨密度、抗氧化应激、改善骨代谢水平来有效防治脾肾两虚夹瘀型DOP并且未见不良反应。王聪聪等[27]研究得出以补肾健脾养阴、活血化瘀为功效的补肾健脾活血汤能够通过降低DOP患者的血糖、肿瘤坏死因子-α(TNF-α)、单核细胞趋化蛋白-1(MCP-1)、趋化素的表达水平及增高BMD及升高血清胰岛素样生长因子-1(IGF-1)水平，改善患者的临床表现。研究人员从“治痿独取阳明”的角度论治DOP，注重补益脾胃在治疗中的重要作用的同时，强调辨证论治、脾肾同治，以先天鼓舞后天，后天滋养先天，使经络通畅，气血运行，则五脏六腑、四肢百骸得以濡养，痿证可愈[7,28]。吴海艳等[29]使用脾肾同治的自拟方(参芪补肾活血方)治疗DOP临床效果明显，能够显著改善DOP患者骨骼疼痛的临床表现。综上，以补肾益精、健脾益气为治法的中药复方在治疗DOP方面取得了满意的疗效，其主要通过改善患者的血糖水平、增加BMD及骨代谢相关指标，缓解患者骨骼疼痛、腰膝酸软等临床表现，从而有效防治DOP。

5 小 结

DOP的发生发展涉及内分泌、消化、免疫、运动等多系统，但其本质为中医“脾肾”关系的失衡即骨骼与肌肉的失衡。骨骼肌肉在高血糖状态下，骨的形成、吸收及代谢关系紊乱最终导致DOP的产生。中医药论治DOP具有一定优势，但大多医家基于中医藏象学说“肝主筋、肾主骨”思想，多以“肝肾”为指导进行辨证论治，而忽视“脾”在DOP发生发展中的重要作用。肾为先天之本，而四肢百骸后天之强健则依赖后天之本(脾胃)之供养，机体四肢百骸的强劲有力依赖于“脾-肾”的共同滋养，因此探讨中医药从“脾肾论治”DOP具有深远意义。随着现代医学研究的不断深入，发现脾与DOP的发展联系密切，同时从“脾肾论治”DOP的基础实验及临床研究已论证了该思想的科学性。从“脾肾论治”思想在体现脾脏重要性的同时弥补了DOP长期从“肝肾论治”的不足，亦丰富了DOP的诊疗思路。同时也发现，基于“脾肾论治”思想论治DOP的相关机制研究仍亟需深入研究、拓展及验证。因此在今后的研究中我们应进一步挖掘从“脾肾论治”治疗DOP的机制，利用分子生物学、网络药理学、蛋白组学及代谢组学等先进科学技术明确补肾填精、健脾益气类中药治疗DOP的作用靶点，从而为中医药防治DOP提供坚实有效的依据。