抗血管生成药物治疗小细胞肺癌的研究进展

黄成

(柳州市人民医院，广西 柳州 545006)

0 引言

肺癌仍是世界上发病率和病死率最高的恶性肿瘤，其主要病理类型为非小细胞肺癌(NSCLC)，约占85%[1]。小细胞肺癌(SCLC) 占所有肺癌的10%-15%，烟草是公认的诱发因素。在三分之一的病例中，SCLC 局限于一侧胸腔；余下大约70%的病例被诊断为广泛期，此时疾病已经扩散到其他部位。在过去40 年SCLC 的治疗策略一直以铂类化合物和依托泊苷的联合方案作为一线标准治疗。尽管一线治疗的高反应率，但复发通常是不可避免的，随后疾病进展迅速并最终致命。血管生成是许多肿瘤逃避生理控制和免疫监视的重要途径，血管生成的失调赋予肿瘤无限生长的能力。血管内皮生长因子(VEGF)是具有促血管生成功能的最重要的蛋白。VEGF 家族包括VEGF-A，它通过与受体VEGFR-1(Flt-1) 和VEGFR-2(KDR/Flk1)结合来刺激血管生成和血管通透性。VEGF-C 和VEGF-D 与另一种受体VEGFR-3(Flt-4)结合，调节淋巴管生成。抑制VEGF 或VEGFR 已被证明是治疗多种肿瘤的有效策略，包括结肠癌、胃癌、乳腺癌、卵巢癌、甲状腺癌、肾癌、肝癌和非小细胞肺癌。已经证实SCLC 的增殖严重依赖于微血管的形成。此外，VEGF 在SCLC 中过表达，与预后不良有关。因此，抑制血管生成可能是治疗SCLC 的一个有前途的策略。本文综述了抗VEGF 单克隆抗体和VEGFR 小分子酪氨酸激酶抑制剂靶向抗血管生成治疗在小细胞肺癌治疗中的研究进展。

1 抗VEGF 抗体

1.1 贝伐珠单抗(Bevacizumab)

贝伐珠单抗是一种针对VEGF 的人源化单克隆抗体，可与所有循环的可溶性VEGF-A 亚型结合，防止VEGF-A 与VEGFR 的相互作用，从而抑制促进新生血管形成的VEGF 信号通路的激活。贝伐珠单抗阻断血管生长，诱导新生血管消退，使血管系统正常化，促进细胞毒性化疗药物的传递，但它也直接影响肿瘤细胞[2]。它是第一个被FDA批准的抗血管生成药物，最初用于与化疗联合治疗转移性结肠癌，随后被批准用于其他肿瘤包括肾癌、卵巢癌、肺癌和多形性胶质细胞瘤等。贝伐单抗在局限期和广泛期SCLC 的疗效也进行了相关研究。

2011 年，Spigel 等[3]发 表 了 首 个 安 慰 剂 对照、双盲、随机多中心Ⅱ期临床试验SALUTE 试验的结果，该试验评估了贝伐单抗加双重化疗治疗ECOGPS 评分0- 分的广泛期SCLC 的疗效和安全性。患者被随机分配到贝伐珠单抗联合化疗或安慰剂联合化疗( 依托泊苷+ 顺铂/ 卡铂)，4 个周期后，患者接受贝伐单抗或安慰剂的维持治疗：52 名患者进入贝伐单抗组，50 名患者进入安慰剂组。安慰剂组的中位无生存期为4.4 个 月(95%CI,4.2-4.9)，贝 伐 单 抗 组 为5.5 个月(95%CI,4.5-6.7)，无进展生存期(PFS)受益。然而贝伐单抗联合化疗并没有导致OS 改善，安慰剂组和贝伐单抗组分别为9.4 个月和10.9 个月。3至5 级不良事件(AEs) 在贝伐单抗组(75%) 发生频率高于安慰剂组(60%)。一项法国的随机临床Ⅱ至Ⅲ期研究(IFCT-0802 试验)，探索了贝伐珠单抗在接受2 个诱导周期化疗的SCLC 患者中的作用[4]。有效的患者随机接受4 个周期单独化疗或联合贝伐珠单抗，然后使用单药贝伐珠单抗维持治疗直到进展或出现不可接受的毒性。各中心选择化疗方案，包括顺铂+依托泊苷或顺铂+环磷酰胺+表柔比星+依托泊苷四药方案。从2009年9 月到2011 年10 月，147 例患者接受了两个周期的化疗，其中103 例有效，74 例随机接受单独化疗或化疗加贝伐单抗。两组无进展生存期(PFS)和无进展生存期(OS) 无差异。单药化疗组的中位PFS 为5.5 个月(95%CI,4.9%-6.0%)，而化疗加贝伐单抗组为5.3 个月(95%CI,4.8%-5.8%)。随机分组后计算的中位OS，单独化疗组和化疗加贝伐单抗组分别为13.3 个月(95%CI,9.8%-16.6%)对 比11.1 个 月(95%CI,8.7%-14.0%)。 因 此，在诱导化疗后，与单纯化疗相比，贝伐单抗联合治疗并不能改善患者的预后。GOIRC-AIFA 进行了一项随机对照Ⅲ期试验，以确定评估贝伐珠单抗联合一线顺铂+依托泊苷治疗广泛期SCLC 的疗效[5]。来自29 个意大利中心的204 名患者被随机分配到联合治疗组(103 人)和单独化疗组(101人)。联合治疗组在6 周期化疗后使用贝伐珠单抗维持治疗至疾病进展或最多18 个周期。试验允许预防性颅腔照射(PCI)。结果显示贝伐单抗联合化疗导致PFS 的改善较小，但有统计学意义( 标准组和实验组分别为5.7 个月和6.7 个月HR,0.72;95%CI,0.54-0.97；P=0.030)；然 而，OS 没有观察到差异:中位OS 标准组和实验组分别为8.9个月与9.8 个月。此外，贝伐单抗维持治疗对OS有显著影响(HR,0.60;95%CI,0.40-0.91;P=0.011)，研究者认为贝伐单抗序贯治疗可能是在SCLC 中提供抗血管生成药物的更好、更安全的策略。

贝伐珠单抗联合化疗在小细胞肺癌脑转移的患者中也体现出了优势：Tian 等[6]研究将晚期肺腺癌伴脑转移(无论有无症状)患者分为贝伐珠单抗+培美曲塞联合卡铂或顺铂一线治疗组和培美曲塞联合卡铂或顺铂一线治疗；结果显示，两组间中位OS、ORR 和疾病控制率(DCR)差异均无统计学意义；与对照组相比，贝伐珠单抗+化疗组的中位PFS、颅内PFS 明显延长(9.2 个月vs.8.2 个月,P=0.029;24.3 个月vs.10.9 个月,P=0.008)，两组间3 级及以上不良反应发生率差异无统计学意义，加用贝伐珠单抗未出现血栓和出血,也无治疗相关死亡患者。Gubens 等[7]的荟萃分析显示贝伐珠单抗联合培美曲塞二线治疗晚期肺癌伴脑转移，中位PFS 和OS 分别为7.2 个月和14.8 个月，未发生脑出血事件。

2 VEGFR 小分子酪氨酸激酶抑制剂

2.1 凡德他尼(Vandetanib，ZD6474)

凡德他尼是一种多靶点酪氨酸激酶抑制剂，作用于VEGFR-2、EGFR、VEGFR-3 和RET。一项双盲、安慰剂对照的Ⅱ期试验[8]研究了凡德他尼联合铂和依托泊苷用于初治的广泛期小细胞肺癌患者。74 例患者随机接受铂顺铂或卡铂+依托泊苷联合凡德他尼(每日100mg)或安慰剂，最多四个周期(不允许维持治疗)。该试验结果为阴性，凡德他尼组的中位进展时间(TTP)为5.62 个月，安慰剂组为5.68 个月(P=0.9518)。中位总生存期为13.24 个月，安慰剂组为9.23 个月(P=0.45)。此外，凡德他尼增加了非血液毒性。

2.2 尼达尼布(Nintedanib)

尼达尼布是一种强效口服血管激酶抑制剂，靶向作用于VEGFR1-3,PDGFRa-b 和FGFR1-3。鉴于其抑制血管生成的潜在活性和良好的毒性，在一项Ⅱ期研究中对复发或难治性SCLC 患者进行了评估[9]。在接受至少一次铂类为基础的化疗之后进展的广泛期SCLC 患者被纳入该单组Ⅱ期试验，并接受尼达尼布200mg 口服，每日两次。共纳入24 例患者，其中22 例进行了疗效评估。ORR 为5%(95%CI,0.1-22.8)。中位PFS 为1.0 个月(95%CI,0.9-1.1)，OS 为9.8个月(95%CI,8.4-11.2)。尼达尼布的AE 可控，但在复发或难治性SCLC 中疗效有限。

2.3 安罗替尼(Anlotinib)

安罗替尼是一种新型口服酪氨酸激酶抑制剂，靶向作用予血管内皮生长因子受体(VEGFR)、成纤维细胞生长因子受体(FGFR)、血小板源性生长因子受体(PDGFR)和c-kit。体外研究证实安罗替尼对小细胞肺癌细胞系有较好的抑制作用[10]。2018年CFDA 基于ALTER0303 研究批准其为晚期NSCLC 的三线治疗方案[11]。一项随机、双盲、安慰剂对照的Ⅱ期研究对120 例中国晚期SCLC 患者进行了三线或三线以上治疗(ALTER1202 研究)[12]。患者以2:1 的比例随机分为安洛替尼(12mg/日，口服2 周，休息1 周)或安慰剂组。该研究达到了主要终点(PFS)：安罗替尼组和安慰剂组的中位PFS分 别 为4.3 个 月 和0.7 个 月(HR,0.19;P＜0.0001)。此外，安罗替尼延长了OS(7.3 个月vs4.9 个月)，改善了DCR(71.6%vs13.2%)。3 至4 级不良事件在安罗替尼组略多于安慰剂组，其中咯血是最严重的并发症。2019 年更新的数据中，OS 的成熟度达78.2%[13]，与安慰剂相比，安罗替尼能够为三线及以上SCLC 患者带来OS 获益，降低47%的死亡风险，而且6 个月和12 个月的OS 率具有同样的优势。因此，安罗替尼于2019 年被CFDA 批准为ES-SCLC 患者的标准三线治疗。最近，一项在中国患者中进行的回顾性分析证实了安罗替尼用于既往至少两种系统性治疗失败的广泛期SCLC 患者的活性和安全性[14]。总共79 例老年患者可进行评估：ORR 为8.9%，DCR 为69.6%。中位PFS为3.0 个 月(95%CI,2.02-3.98)，中 位OS 为7.1 个月(95%CI,5.07-9.13)。较常见的不良事件有：高血压(40.5%)、手足综合征(31.6%)、腹泻(27.8%)、厌食(20.3%)、疲劳(17.7%)和体重减轻(17.7%)。有趣的是，高血压患者(分别为4.35 个月和2.95 个月;P=0.01)和手足综合征患者(分别为4.20 个月和2.95 个月;P=0.03)的无进展生存期延长。

2.4 阿帕替尼(Apatinib)

阿帕替尼是一种新的VEGFR-2、c-kit 和c-src口服抑制剂，在中国肝细胞癌、胃癌和广泛期SCLC患者中显示出活性。一项Ⅱ期多中心研究评估了阿帕替尼在40 例经受2-3 线治疗后进展的广泛期SCLC 患者中的活性[15]。17.5%的患者观察到客观反应：中位PFS 和OS 分别为3.0 个月和5.8 个月。安全性是可接受的，没有5 级AE 报告。另一项较小的、单中心的Ⅱ期研究也报道了类似的发现[16]，该研究对22 例重度预处理的广泛期SCLC 患者进行了500mg 阿帕替尼治疗。13.6%患者客观缓解，95.5%患者疾病控制率；中位PFS 和OS 分别为5.4个月和10.0 个月。未见4 级和5 级AEs。高血压和蛋白尿是最常见的AE。此外，多因素分析显示继发性高血压是OS 的独立预测因素(P=0.047)。随后一项多中心、开放标签的Ⅱ期试验(PASSION试验)研究了阿帕替尼联合卡瑞丽珠单抗治疗一线铂类化疗后进展中的广泛期SCLC 患者的活性和安全性[17]。共有59 例患者入组，其中47 例患者参加QD 队列( 卡瑞丽珠单抗200mg 每2 周一次加阿帕替尼375mg 每日1 次)。34%的患者观察到客观反应;中位PFS 和OS 分别为3.6 个月和8.4 个月。毒副反应是可接受的：最常见的严重AE是高血压、血小板计数减少和手足综合征。

3 其他抗血管生成药物

3.1 重组人血管内皮抑制素(恩度,Endostar)

恩度是一种在大肠杆菌中纯化的新型重组人(rh)内皮抑素。在一项随机Ⅱ期试验中[18]，140例广泛期SCLC 患者随机接受单纯化疗(顺铂和依托泊苷)或rh-内皮抑素加化疗4 至6 个周期，然后使用单药rh-内皮抑素直到进展或不可接受的毒性。然而，该试验未能证明rh-内皮抑素联合化疗的优越性。两组在非血液学或严重血液学毒性的发生率上没有差异。

4 讨论

一项对包括1322 例患者在内的7 项随机对照试验的meta 分析得出结论，血管生成抑制剂治疗与PFS、OS 和ORR 的改善无关，而是与SCLC 中便秘和栓塞发生率的增加相关[19]。亚组分析证实贝伐珠单抗仅改善PFS (HR, 0.7

3; 95% CI, 0.42-0.97; P=0.04)。现有的数据不支持目前在SCLC 中使用血管生成抑制剂，除非安洛替尼作为中国广泛期SCLC 患者的三线治疗，改善OS 和PFS，并在中国批准该适应证。近年来，SCLC 的治疗场景迅速改变，由于免疫检查点抑制剂联合化疗在小细胞肺癌治疗中取得阳性结果，FDA 批准卢比克替定(Lurbinectedin) 用于铂为基础的化疗病人[20]。在这种新的SCLC 治疗方案中，血管生成抑制剂是否还有一席之地？基础研究强调了血管生成分子和免疫细胞之间一致而复杂的相关性。例如，VEGF 和HGF 直接抑制树突状细胞成熟和造血细胞分化为CD8+和CD4+T 细胞。此外，该分子还能增强肿瘤微环境中的PD-L1/PD-1 表达和免疫抑制细胞浸润，特别是以Treg 细胞和髓系来源抑制细胞(MDSCs)为代表。VEGF 还在调节内皮细胞上一些粘附分子的表达中发挥关键作用，从而限制某些免疫细胞进入瘤床[21]。综上所述，这些数据支持了血管生成分子对免疫系统产生直接抑制作用的假说。另一方面，有证据表明，免疫相关的促炎细胞因子，如IL-1、IL-6 和IL-17，以及肿瘤来源的趋化因子可能决定了上述结果中VEGF 的增加。总之，这些数据强调了血管生成分子和免疫系统之间的双向作用，最终转化为肿瘤逃避免疫监视[22]。由于抗血管生成药物和免疫检查点抑制剂导致较低的免疫抑制性肿瘤微环境，并考虑到上述关联，采用这两种策略进行联合治疗，能产生协同抗肿瘤活性。在黑色素瘤患者中，将贝伐单抗加入伊普利单抗可测定肿瘤组织和外周血样本中CD8+T 细胞和CD163+树突状巨噬细胞的增加率。有趣的是，接受伊匹单抗加贝伐单抗联合治疗的患者也获得了明显的临床获益[23]。在用抗VEGFR2( 阿帕替尼)和抗PD-L1 治疗的小鼠肺腺癌模型中也获得了类似的结果。与阿帕替尼单药治疗相比，联合策略治疗的肿瘤生长率较低，主要是通过CD8+T 细胞浸润增加，Treg 和MDSC 浸润减少，以及PD-1/PD-L1 表达降低[24]。抗血管生成药物通过诱导血管正常化来增加免疫细胞浸润，并使更多的效应细胞，如CD8+T 细胞或自然杀伤细胞，在肿瘤细胞识别时被激活，而免疫疗法可以激活效应免疫细胞，这些效应免疫细胞也可以分泌促血管生成因子，促进血管重建。这种强有力的生物学原理最终转化为主要的临床获益，这种协同疗法已在肺癌等瘤种获得监管部门的批准[25]。正在进行的检查点抑制剂联合化疗和血管生成抑制剂的试验应该确定这些药物在广泛期SCLC 一线治疗中的作用。识别对血管生成反应的预测生物标志物和免疫检查点抑制剂是未来研究优化这些药物在SCLC 中的使用的一个重要目标。

5 结论

迄今为止，血管生成抑制剂对SCLC 的疗效有限：贝伐珠单抗与一线化疗联合可改善PFS，但不能改善OS，而安洛替尼作为三线治疗可延长中国广泛期-SCLC 患者的OS 和PFS。