多发性骨髓瘤相关性肺炎的研究进展

陈熙，李海龙

(甘肃中医药大学第一临床医学院，甘肃 兰州 730030)

0 引言

多发性骨髓瘤(Multiple myeloma，MM)是一种单克隆浆细胞增殖性疾病，主要表现为骨髓浆细胞异常增生、贫血、肾功能损害、高钙血症、感染等[1]。因造血干细胞移植后患者复发的几率较大，且移植费用昂贵。因此，目前化疗仍是MM 的主要治疗方案。但MM 患者化疗后常常伴随严重的感染，这极大的影响了患者的生存率和生活质量。

1 MM 的免疫系统

人体中抵御细菌入侵的包括体液免疫和细胞免疫。细胞免疫中一种非常重要的免疫细胞是吞噬细胞，其对细菌及病毒均有杀伤作用。体液免疫则主要通过产生抗体来发挥免疫作用。抗体不仅自身可以与外源入侵的细菌及病毒结合破坏细胞，并且可通过增强吞噬细胞的作用而发挥免疫作用。但是MM 患者因产生的浆细胞不成熟，导致患者对于细菌和病毒的抵抗力大大减低，并容易出现同一细菌的反复感染。其次，MM 因为存在丙种球蛋白过量，但免疫活性血清球蛋白明显降低，这也是 MM 患者反复发生的细菌感染的原因之一。MM 患者肺炎可表现为微小浸润到肺叶实变不等[2]。

2 药物相关性肺炎

沙利度胺具有抗血管生成、免疫调节和抗细胞因子作用。其治疗多发性骨髓瘤的机制主要为抗血管生成、基质细胞干预、骨髓瘤的粘附特性和对自然杀伤细胞的刺激[3]。但该药引起的副作用也不可忽视。Ati 等[4]曾报道一例MM 患者，发现沙利度胺与类固醇类药物联用后可并发闭塞性细支气管炎机化性肺炎，患者可表现为持续性发热、咳嗽、呼吸困难等症状，胸部CT 可出现间质肺泡浸润，磨玻璃样实变影，在停用沙利度胺后，患者症状缓解，同时肺部影像学表现完全消失。Kang等[5]曾报道一例63 岁MM 患者服用沙利度胺5月(100mg/d)后，开始出现持续性干咳和劳力性呼吸困难，听诊双肺呼吸音粗，肺功能检查提示限制性通气障碍，痰培养未检出抗酸杆菌、卡氏肺囊虫和真菌，胸部CT 显示双侧肺斑片状磨玻璃影，提示间质性肺炎和轻度支气管扩张；期间停用沙利度胺一月病情未进展，但继续服用后复查胸部CT 病灶较前增多、呼吸困难加重，随后完全停用沙利度胺后好转。因此在MM 患者治疗中，当出现不明原因的持续性呼吸道症状时，应该警惕药物引起的潜在肺部炎症。

3 曲霉菌肺炎

曲霉菌属于真菌，包括烟曲霉、黄曲霉和黑曲霉，通常会对免疫受损的个体造成轻度感染，但也会导致危及生命的疾病[6]。黄曲霉常见于发霉的食物，杂色的曲霉菌可在室内环境中引发哮喘，烟曲霉菌是曲霉菌属中最重要的人类病原体，它通过呼吸道进入人体，在患有囊性纤维化、感染人类免疫缺陷病毒或通过干细胞/器官移植康复的免疫受损患者中可引起过敏性支气管肺曲霉病、慢性肺曲霉菌病和侵袭性曲霉病[7]。MM 患者治疗前及治疗后均易受到各种机会性感染。可能与MM 患者对感染的易感性增加、B 细胞功能障碍(如低丙种球蛋白血症)和T 细胞、树突状细胞、NK 细胞的异常有关[8]。Chim 等[9]曾报道一例MM，该患者在服用马法兰和激素化疗期间同时感染了费氏曲霉和单纯疱疹病毒，该患者表现为发烧、咳嗽、咯血和气短史，体格检查显示病人面色苍白，发热，呼吸急促，周围发绀，其肺部表现为双侧肺内多发结节，并有空洞形成。据报道，多发性骨髓瘤感染侵袭性肺炎球菌的风险很高，在血液系统恶性肿瘤中达62.8%[10]，该类患者可通过支气管肺泡灌洗检查诊断。治疗上可给予抗病毒(阿昔洛韦)和抗真菌(两性霉素B) 等。Fuchs 等[8]研究表明，在669 例平均年龄为62 岁的MM 患者中患曲霉菌肺炎的达6.2%，该病在同时患有其他基础疾病的患者和接受3 种或3 种以上骨髓瘤药物治疗的患者中更常见。因此在MM 患者的治疗过程中需要临床医生及时预防和诊断该类疾病，尽量给予积极治疗，避免严重感染导致的不良预后。

4 巨细胞病毒性肺炎

人类巨细胞病毒(Human cytomegalo virus，HCMV) 是一种β 疱疹病毒，其全球血清阳性率为60%-90%，其在免疫低下患者中感染率明显增高[11]。HCMV 感染通常是相对良性的，但免疫功能低下的人可能会出现严重的疾病[12]。Taniguchi等[13]曾报道一例MM，经给予硼替佐米加地塞米松治疗后，出现双侧巨细胞病毒性肺炎合并单纯疱疹病毒感染，最终患者因败血症而死亡。硼替佐米可抑制T 细胞功能，从而降低患者细菌和病毒的抵抗力，增加了用药期间感染的风险[14]。可见对于此类患者应该早期进行病毒、细菌及真菌检查是相当必要的。

5 卡氏肺孢子虫肺炎

MM 可引起免疫系统失调，从而导致功能性低丙种球蛋白血症，抗原刺激后出现的低抗体反应、补体激活缺陷、中性粒细胞与树突状细胞功能改变和肾功能衰竭[15]。因此MM 可合并卡氏肺孢子虫肺炎，其胸部X 线片表现为单侧实变和弥漫性间质增厚，但临床中主要通过痰检查或支气管肺泡灌洗来诊断，卡氏肺孢子虫肺炎常侵犯细胞免疫缺陷患者[16]，但MM 常表现为体液免疫缺陷[17]。故肺孢子虫侵犯MM 患者的具体原因尚不清楚。但研究显示，在未经治疗的患者中，代表辅助T 细胞的CD4+T 细胞在三项研究中显示减少[18-20]，在第四项研究中显示在正常范围内[21]，而代表抑制T 细胞的CD8+T 细胞在三项研究中显示正常，只有一项研究显示CD4ICD8 比率显著降低[18-21]。这可能是MM 患者感染肺孢子虫的原因。对于该类患者，经给予甲氧苄啶磺胺甲恶唑也许可以取得较好的效果[22]。Christopher 等[23]报道了3 例MM 合并肺孢子肺炎，表现呼吸困难、乏力、咳嗽、发热等症状，其CT 分别表现为毛玻璃样渗出和片状实变、肺叶广泛的间质纤维化及弥漫性空洞实变和少量胸腔积液。卡氏肺孢子虫是一种机会性真菌病原体，常经空气传播，只在人类呼吸道内定植，常侵犯免疫受损的患者，如HIV 等[24]。MM 患者接受26S 蛋白酶体抑制剂后，可表现出较高的感染风险，可能是该药物阻碍了淋巴细胞的功能。对于MM 患者，目前不主张进行预防性的使用磺胺甲恶唑+甲氧苄啶[23]。

6 伤寒沙门菌肺炎

伤寒沙门菌是一种革兰氏阴性菌，是伤寒的致病菌，其可通过受污染的水、食物传播，或通过接触急性或慢性感染者的粪便传播。常累及胃肠道系统，由该病原体引起的侵袭性菌血症见于免疫低下的患者、激素使用者、慢性肝和肾感染患者，其导致肺部感染者较少见。Khan 等[25]曾报道一例MM患者同时合并伤寒沙门菌肺炎，其除了MM 的表现外，有极度烦躁不安、急性发作性呼吸困难、血氧饱和度减低等表现，血液和呼吸道分泌物可检测出伤寒沙门菌，其对氨苄青霉素、复方新诺明、萘啶酸、环丙沙星、氯霉素和头孢曲松敏感；胸片表现为斑片阴影，此类患者常需要口服或非肠道抗生素治疗2 周。伤寒沙门菌对多种抗生素耐药，目前推荐使用头孢曲松等第三代头孢菌素作为一线治疗；如果对喹诺酮类药物敏感，可继续使用氟喹诺酮类药物，如环丙沙星[26]。

7 肺炎链球菌肺炎

肺炎链球菌是一种常见的定植于上呼吸道的病原体，可导致非侵袭性疾病(如中耳炎和鼻窦炎)和侵袭性疾病(包括肺炎、败血症和脑膜炎)[27]。肺炎链球菌肺炎也是MM 患者中常见的一类疾病[28]，其在MM 患者中导致的肺炎和败血症的占比分别为66%和23%[27]。侵袭性肺炎球菌在侵袭肺部组织的同时，会破坏组织上皮或内皮屏障[29,30]，受累患者可表现为菌血症和严重的肺部炎症[31]。Jautz等[1]曾报道一例老年菌血症肺炎链球菌肺炎，患者表现为反复发烧、咳嗽、寒颤，听诊可闻及左肺基底部湿啰音，伴随口周和鼻部单纯疱疹；肺部X 线显示左肺下叶实变影；血液及痰培养显示肺炎链球菌阳性，其表现为总蛋白升高和低白蛋白血症，随后的检查发现患者合并MM，经给予苄青霉素、阿莫西林、伐昔洛韦等药物治疗后患者肺部炎症和皮肤疱疹缓解，治疗总时间为14 天。肺炎链球菌感染时，机体的体液免疫发挥了重要作用，因此预防肺炎链球菌感染的策略包括接种肺炎球菌疫苗和静脉注射免疫球蛋白治疗[32,33]。

8 新型冠状病毒病(COVID-19)

目前国内外流行的传染病“新型冠状病毒病(COVID-19)”，其主要感染40-60 岁的中老年人，尤其是合并有基础疾病的患者[34]。COVID-19是一种单链RNA 病毒，主要通过血管紧张素Ⅱ受体，损害全身多系统，但以肺部炎症最重。COVID-19 可引起患者免疫系统紊乱，导致免疫细胞损伤，免疫功能下降。严重患者出现ARDS 和感染性休克[35]。像MM 患者，本身存在免疫力下降的患者，更易感染COVID-19。同时MM 患者本身感染其他细菌与病毒时，也可表现为发热、咳嗽、呼吸困难。其肺部CT 可出现磨玻璃样阴影。易与COVID-19 混淆。张等[36]曾报道一例症状性MM合并COVID-19，该患者的COVID-19 表现并不典型，只出现了胸闷和呼吸急促，而没有咳嗽和发热。胸部CT 显示两个胸膜下间隙有多处磨玻璃混浊和气肿，经给予托昔利单抗治疗后患者COVID-19 痊愈，且MM 相关实验室检查结果恢复正常。

因COVID-19 可引发细胞因子风暴，IL-6 一般是升高的。症状性MM 也可表现为IL-6 增加，推测以IL-6 受体为靶点的单克隆抗体对于COVID-19 与MM 均有效[37,38]。此外相关指南报道指出洛匹那韦/利托那韦、磷酸氯喹等药物也是治疗COVID-19 的有效药物[39,40]。

Li 等[41]曾报道一例在新冠病毒爆发区诊断的一名MM，该患者伴随者严重的肺部炎症，并且进展极快，尤其在像MM 这种免疫功能低下的癌症患者中，并建议在这类患者中暂停化疗，并早期静脉注射免疫球蛋白、干扰素a 和口服抗病毒药物治疗效果尚可。

9 小结

MM 患者因浆细胞异常，产生的正常免疫球蛋白和中性粒细胞减少，导致了较高的感染风险。除外以往的孢疹病毒、常见的细菌(肺炎链球菌)、肺孢子虫、伤寒沙门菌、巨细胞病毒等病原体外，目前流行的COVID-19 也是MM 患者可能感染的病毒。这就需要血液科医生通过临床检验与检查，及早明确诊断，从而有效隔离相关感染的患者。进行有效的针对性的治疗。