重组人尿激酶原在高危急性肺动脉血栓栓塞症患者导管溶栓治疗中的临床疗效

张国锋，胡光超，李乃选

滨州医学院烟台附属医院介入血管外科，山东 烟台 264100

急性肺动脉血栓栓塞症（acute pulmonary thromboembolism，APE）属于静脉血栓的严重并发症，是一种常见的临床心血管疾病，其发病率居心血管疾病中的第三位[1-2]。由于部分APE患者并没有特异性表现，使APE漏诊、误诊率较高，由此导致较高的病死率，因此，采取及时有效的干预措施至关重要[3]。目前，APE的诊断金标准为肺动脉造影（pulmonary angiography，PA），其主要治疗方法包括抗凝治疗、溶栓治疗及手术治疗等[4-6]。随着介入技术的不断发展，导管溶栓开始逐渐应用于APE的治疗中，并且表现出良好的临床治疗效果[7-8]。重组人尿激酶原是临床治疗ST段抬高型心肌梗死常用的溶栓药物，在心肌梗死治疗中具有良好的临床疗效，同时其在急性溶栓治疗中也具有良好的应用价值[9-10]。本研究探讨重组人尿激酶原在高危APE患者导管溶栓治疗中的临床疗效，以期为临床治疗提供参考，现报道如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料

收集2017年1月至2020年12月滨州医学院烟台附属医院收治的高危APE患者的临床资料。纳入标准：（1）经APE临床症状（胸痛、呼吸困难等）、实验室检查（心脏多普勒超声、血气分析、D-二聚体）及计算机断层扫描肺动脉造影（computer tomography pulmonary angiography，CTPA）确诊，且符合高危APE的诊断标准[11]；（2）首次溶栓治疗；（3）临床资料齐全；（4）可耐受导管接触性溶栓手术；（5）血栓栓塞部位主要位于肺动脉主干及左、右肺动脉。排除标准：（1）合并慢性心脏疾病、肝肾功能不全；（2）存在抗凝或者溶栓禁忌证；（3）有出血性疾病史；（4）造影剂或其他药物过敏；（5）术后无法随访。根据纳入与排除标准，最终共纳入33例高危APE患者，其中，男性20例，女性13例；年龄47~80岁，平均（64.5±14.34）岁；22例患者经彩色多普勒超声确诊为下肢深静脉血栓（多发伤4例、关节置换术7例、长期卧床8例、脑梗死3例），肿瘤1例，下肢静脉曲张合并下肢深静脉血栓6例，无特殊病史4例。

1.2 导管溶栓治疗方法

局部麻醉后，使用Seldinger技术穿刺健侧股静脉，外周静脉以0.8 mg/kg（首次剂量）注入肝素抗凝，猪尾导管造影明确显示髂外静脉、髂总静脉、下腔静脉、肺动脉，确定肺血动脉血栓栓塞位置。在数字减影血管造影（digital subtraction angiography，DSA）下经超滑导丝于肾静脉开口下1 cm处放置可回收下腔静脉滤器，超滑导丝与导管配合到达肺动脉干及其分支处，经导丝置入溶栓导管。将20 mg重组人尿激酶原溶入50 ml生理盐水后经溶栓导管于10~15 min注入，30 min后术中复查肺动脉DSA观察血栓溶解情况。患者留置肺动脉导管返回病房后注入重组人尿激酶原注射液（将重组人尿激酶原5 mg溶入20ml生理盐水），每天2次，连续局部溶栓3 d，经导管复查肺动脉DSA，评价患者血栓溶解情况及血流动力学情况，肺动脉内血栓大部分溶解或完全再通后撤出导管，下腔静脉滤器于术后2周取出。术后，于患者皮下注射低分子肝素钙抗凝，80~100 U/kg，每12小时1次，治疗过程中密切观察患者的临床症状及出血情况。

1.3 观察指标及判定标准

观察患者的临床症状、体征、凝血功能指标及辅助检查情况。术后3 d监测患者的血气指标，包括动脉血氧分压（partial pressure of oxygen in arterial blood，PaO2）、动脉血二氧化碳分压（partial pressure of carbon dioxide，PaCO2）、肺泡-动脉血氧分压差（alveolar-artery oxygen partial pressure gradient，PA-aO2）。术后14 d超声心动图监测右心功能指标，包括肺动脉压（pulmonary artery pressure，PAP）和右心室内径。住院期间观察患者牙龈出血、皮肤瘀斑、咯血等出血情况。凝血功能指标包括活化部分凝血活酶时间（activated partial thromboplastin time，APTT）、凝血酶原时间（prothrombin time，PT）、凝血酶时间（thrombin time，TT）。住院期间APTT应控制在50~60 s（正常值的1.5~2.0倍）；PT正常值为11~13 s，住院期间应控制在25 s内；TT正常值为16~18 s，住院期间应控制在60 s内。导管接触性溶栓成功标准指同时满足以下3项：临床症状较术前显著改善；PaO2及PaCO2升高、PA-aO2降低；PAP降低，DSA示肺动脉再通。

1.4 随访

所有患者出院后均服用利伐沙班抗凝6个月，出院后的前3周为15 mg，每日2次，从第4周开始调整为20 mg，每日1次。随访6个月后，使用心脏彩色多普勒超声检测患者肺动脉压力、右心室内径，判断患者是否出现慢性血栓栓塞性肺动脉高压。

1.5 统计学方法

应用SPSS 23.0软件对数据进行统计分析，符合正态分布且方差齐性的计量资料以（）表示，组内比较采用配对t检验，重复测量数据采用单因素方差分析，进一步两两比较采用LSD-t检验；计数资料以n（%）表示，组间比较采用χ2检验。P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 临床症状、凝血功能指标、体征及辅助检查情况

33例APE患者均成功完成导管接触性溶栓手术，患者术后的呼吸困难、胸闷及憋喘等症状均明显好转或消失。住院期间，APTT为（54.4±2.88）s，PT为（16.0±2.36）s，TT为（29.9±9.66）s。DSA显示肺动脉栓塞部位均再通，效果满意。

2.2 血气指标的比较

术后3 d，33例APE患者的PaO2、PaCO2均明显高于术前，PA-aO2明显低于术前，差异均有统计学意义（P＜0.01）。（表1）

表1 手术前后33例APE患者血气指标的比较（mmHg，）

表1 手术前后33例APE患者血气指标的比较（mmHg，）

注：1 mmHg＝0.133 kPa

时间 PaO2 PaCO2 PA-aO2术前 62.3±8.5 29.1±3.3 47.8±2.2术后 94.2±2.7 36.4±2.4 16.9±3.4 t值 39.985 17.146 56.354 P值 ＜0.01 ＜0.01 ＜0.01

2.3 右心功能指标的比较

术后14 d，33例APE患者右心室内径、PAP均明显低于术前，差异均有统计学意义（P＜0.01）。（表2）

表2 手术前后33例APE患者右心功能指标的比较（）

表2 手术前后33例APE患者右心功能指标的比较（）

时间 右心室内径（mm） PAP（mmHg）术前 28.1±1.7 32.5±2.7术后 20.5±2.5 23.2±1.9 t值 15.919 27.877 P值 ＜0.01 ＜0.01

2.4 并发症发生情况及随访情况

住院期间，复查患者肺动脉DSA显示33例APE患者肺动脉开通良好，均未出现明显的牙龈出血、皮肤瘀斑、咯血等情况。随访6个月后，无失访患者，均未出现再次肺动脉血栓栓栓塞症状，未遗留慢性血栓栓塞性肺动脉高压。

3 讨论

APE是一种常见并且危害极大的心血管疾病，该疾病进展迅速，短时间内便可对患者的生命造成威胁。研究显示，APE的1个月内病死率为10.6%，因此，需要高效的治疗措施[12]。目前，APE的管理与治疗策略、干预措施主要以开通堵塞血管、恢复患者右心功能为主，包括抗凝治疗、溶栓治疗及外科手术等[13]。抗凝治疗是APE治疗的基础，溶栓治疗又可分为系统溶栓、导管溶栓，虽然系统溶栓治疗对于高危APE有显著的临床疗效，但其增加了大出血的发生率，尤其是可能出现致命性颅脑出血的风险，因此，在考虑溶栓所带来的临床获益时也需兼顾其带来的高出血风险[14]。导管溶栓治疗旨在将溶栓药物通过介入方法直接注入血栓栓塞部位，使溶栓药物与血栓充分结合，从而减少溶栓的时间以及溶栓药物剂量，增加血栓部位血药浓度，降低了药物进入全身循环的剂量，从而减少溶栓治疗所带来的高出血风险[15-16]。

经导管局部注入溶栓药物，可以相对及时、有效地清除患者肺动脉及其分支的血栓，恢复血管血流灌注，降低肺动脉压力，改善右心功能[11,17]。本研究结果显示，所有APE患者均成功进行介入导管脉冲注入重组人尿激酶原溶栓治疗，手术成功率100%，导管溶栓术后患者呼吸困难、胸痛等临床症状显著改善甚至消失。本研究结果显示，术后3 d，33例APE患者血气指标均较术前显著改善，表明经导管注入重组人尿激酶原溶栓可以有效开通阻塞血管，恢复血流，同时住院期间监测患者相关凝血指标及临床症状，均未发现咯血、皮肤瘀斑等出血并发症，表明该治疗方式较为安全。本研究结果显示，术后14 d所有患者的肺动脉压力及右心室内径均较术前改善明显，尤其是患者肺动脉压力，并能维持较长的时间。随访6个月，所有患者均未出现呼吸困难、胸闷等肺动脉血栓栓塞症状，超声心动图未发现慢性血栓栓塞性肺动脉高压，表明此种治疗方式可有效改善患者的右心功能，并能维持较长时间。重组人尿激酶原作为一种纤维蛋白原激活剂，具有栓塞血栓专一性，其直接作用于血栓表面发挥作用，更好地促进血流再通，在ST段抬高型心肌梗死的治疗中已经显示出积极的临床治疗效果[18-19]，同时，也有研究表明，其在急性高危肺栓塞中的治疗效果较好[20]，与本研究结果一致。虽然本研究显示经导管注入重组人尿激酶原可有效治疗高危APE，但其本身作为有创操作，给患者带来了一定的损伤，因此，采取导管介入溶栓治疗时需要权衡获益与损伤的问题。另外，本研究样本量较少，也可能使研究存在一定的误差，后期将加大样本量进一步深入研究。

综上所述，高危APE患者行介入导管注入重组人尿激酶原局部溶栓治疗，可明显改善患者的血气变化、右心功能，且未发生出血不良反应，为治疗高危APE提供了新的治疗方法，值得临床推广应用。