不同剂量尿激酶对维持性血液透析患者动静脉内瘘血栓的溶栓效果

李明鹏，陈德政，张 勇，汪辉益，王明莉，彭 李，魏 萍

1 简阳市人民医院肾内科，四川 简阳 641400

2 简阳市人民医院心血管外科，四川 简阳 641400

维持性血液透析（maintenance hemodialysis，MHD）是中国尿毒症患者较为常见的肾脏替代治疗方式，可显著缓解症状，延长生命，改善患者的生活质量[1]。动静脉内瘘是MHD患者常用的血管通路，其血流量充分，感染风险小，但MHD患者多伴有高血压、糖尿病等基础疾病，血管条件较差，加之感染、反复穿刺、血管硬化等原因，容易出现内瘘狭窄、血栓甚至闭塞，严重影响患者的透析效果[2-3]。因此，动静脉内瘘再通至关重要。早期常通过手术将血栓取出，创伤大，不利于患者的病情恢复[4]。既往研究显示，溶栓治疗可显著改善动静脉内瘘的血栓状态[5]。尿激酶是一种溶栓能力较强的酶蛋白，使用方便，成本低[6-7]。然而，不同剂量尿激酶产生的溶栓效果有所不同。基于此，本研究探讨不同剂量尿激酶对MHD患者动静脉内瘘血栓溶栓效果及凝血功能的影响，旨在为临床提供参考，现报道如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料

收集2017年6月至2021年6月简阳市人民医院收治的MHD发生动静脉内瘘血栓患者的临床资料。纳入标准：（1）符合动静脉内瘘血栓的相关诊断标准[8]；（2）年龄30~75岁；（3）无活动性出血或出血倾向；（4）每周透析2~3次；（5）动静脉内瘘的使用时间＞3个月；（6）采用尿激酶进行溶栓治疗；（7）临床资料完整。排除标准：（1）处于多器官及脏器功能衰竭终末期；（2）有血栓栓塞史；（3）收缩压＞160 mmHg（1 mmHg＝0.133 kPa）或舒张压＞100 mmHg；（4）对尿激酶过敏；（5）存在严重的凝血功能障碍。根据纳入、排除标准，最终共纳入72例MHD发生动静脉内瘘血栓的患者，根据尿激酶剂量的不同将其分为观察组（n＝40，采用50万U尿激酶治疗）和对照组（n＝32，采用25万U尿激酶治疗）。两组患者的临床特征比较，差异均无统计学意义（P＞0.05）（表1），具有可比性。

表1 两组患者的临床特征

1.2 治疗方法

所有患者进行溶栓治疗前均进行了生化指标检测，包括血常规、生化全套、凝血功能指标等，待检测结果确定无高危因素后，皮下注射低分子肝素钠4000 IU，然后选取动静脉内瘘头静脉血栓形成处近心端1.5~2.0 cm处进针，针尖指向血栓，微泵注入与生理盐水混合均匀的尿激酶进行溶栓治疗。

观察组、对照组患者分别采用50万U、25万U尿激酶溶于50 ml生理盐水中进行静脉注射，速度保持在60 ml/h，用药后初期1 h间隔10 min触诊、听诊，此后24 h每2小时触诊、听诊1次。触诊主要检查内瘘震颤情况。溶栓过程中均对血栓形成处进行按摩，同时密切观察穿刺部位是否出现渗血、血肿，借助听诊器观察有无血管杂音。两组患者进行溶栓治疗后均接受血管超声检查，若血流量＞200 ml/min则判定为溶栓成功，停用尿激酶；若首次治疗后未见再通，次日进行重复治疗，但尿激酶总剂量不超过300万U。

1.3 观察指标

1.3.1 溶栓相关情况

溶栓成功的诊断标准：内瘘处可闻及血管杂音响亮，触及震颤，超声显示血栓消失，提示内瘘有连续的血流通过，溶栓治疗后至少可以完成1次透析，而且透析时血流量≥200 ml/min。比较两组患者48 h溶栓成功率（首次尿激酶治疗开始至治疗后48 h期间溶栓成功的比例）、溶栓所用时间（治疗期内成功溶栓的平均时间）。

溶栓失败的诊断标准：内瘘处仍未闻及血管杂音，血管超声提示内瘘未见连续的血流通过；血管内虽然有连续血流通过，但透析时内瘘血流量低于150 ml/min。

1.3.2 凝血功能

两组患者溶栓治疗前、溶栓治疗后24 h、溶栓治疗后7 d各采集5 ml空腹静脉血。采用免疫比浊法检测血液中活化部分凝血活酶时间（activated partial thromboplastin time，APTT）、凝血酶时间（thrombin time，TT）、组织型纤溶酶原激活物（tissue-type plasminogen activator，tPA）、纤溶酶原激活物抑制物（plasminogen activator inhibitor，PAI）、纤维蛋白降解产物（fibrin degradation product，FDP）和D-二聚体（D-dimer，D-D）水平，严格按照试剂盒说明书的要求进行操作。

1.3.3 氧化应激反应指标水平

两组患者于溶栓治疗前、溶栓治疗后7 d各采集5 ml空腹静脉血。采用酶联免疫吸附法检测一氧化氮（nitric oxide，NO）和过氧化氢酶（catalase，CAT）水平；采用比色法检测超氧化物歧化酶（superoxide dismutase，SOD）水平，严格按照试剂盒说明书的要求进行操作。

1.3.4 并发症发生情况

观察并比较两组患者溶栓治疗后并发症发生情况，包括牙龈出血、穿刺部位出血、皮肤黏膜出血等。

1.4 统计学方法

应用SPSS 20.0软件对数据进行统计学分析。符合正态分布的计量资料采用（）表示，组间比较采用两独立样本t检验，不符合正态分布的计量资料采用Wilcoxon秩和检验；计数资料以n（%）表示，组间比较采用连续校正χ2检验。P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 溶栓治疗相关情况的比较

观察组患者48 h溶栓成功率为95.00%（38/40），高于对照组患者的75.00%（24/32），差异有统计学意义（χ2＝4.391，P＜0.05）。观察组患者的溶栓时间为（1.64±0.20）d，短于对照组患者的（2.15±0.30）d，差异有统计学意义（t＝8.626，P＜0.05）。

2.2 凝血功能的比较

溶栓治疗前，两组患者的tPA水平、PAI水平、FDP水平、D-D水平、APTT、TT比较，差异均无统计学意义（P＞0.05）；溶栓治疗后24 h、溶栓治疗后7 d，两组患者的tPA、FDP水平均高于本组溶栓治疗前，APTT、TT均长于本组溶栓治疗前，PAI、D-D水平均低于本组溶栓治疗前，且观察组患者的tPA、FDP水平均高于对照组患者，APTT、TT均长于对照组患者，PAI、D-D水平均低于对照组患者，差异均有统计学意义（P＜0.05）。（表2）

表2 溶栓治疗前后两组患者凝血功能指标的比较（）

表2 溶栓治疗前后两组患者凝血功能指标的比较（）

注：与本组溶栓治疗前比较，aP＜0.05；与对照组溶栓治疗后同时间比较，bP＜0.05

指标 时间 观察组（n＝40） 对照组（n＝32） t值 P值tPA（U/ml） 溶栓治疗前 1.14±0.15 1.15±0.17 0.265 0.792溶栓治疗后24 h 1.29±0.18a b 1.20±0.14a 2.321 0.023溶栓治疗后7 d 1.38±0.16a b 1.27±0.15a 2.980 0.004 PAI（U/ml） 溶栓治疗前 23.85±2.47 23.62±2.43 0.395 0.694溶栓治疗后24 h 21.78±2.29a b 23.06±2.48a 2.271 0.026溶栓治疗后7 d 21.01±2.29a b 22.16±2.39a 2.082 0.041 FDP（mg/L） 溶栓治疗前 41.04±4.22 41.10±4.24 0.060 0.953溶栓治疗后24 h 48.68±4.96a b 45.46±4.72a 2.796 0.007溶栓治疗后7 d 50.22±5.13a b 46.48±4.76a 3.173 0.002 D-D（mg/L） 溶栓治疗前 1.74±0.20 1.73±0.19 0.216 0.830溶栓治疗后24 h 1.45±0.20a b 1.56±0.17a 2.476 0.016溶栓治疗后7 d 1.04±0.12a b 1.22±0.15a 5.659 ＜0.01 APTT（s） 溶栓治疗前 16.34±1.72 16.29±1.75 0.122 0.904溶栓治疗后24 h 23.24±2.45a b 19.12±2.13a 7.058 ＜0.01溶栓治疗后7 d 35.64±3.69a b 30.15±3.28a 6.678 ＜0.01 TT（s） 溶栓治疗前 13.12±1.52 13.26±1.44 0.397 0.692溶栓治疗后24 h 16.02±1.75a b 14.26±1.59a 4.414 ＜0.01溶栓治疗后7 d 19.85±2.10a b 17.78±1.89a 4.343 ＜0.01

2.3 氧化应激反应指标水平的比较

溶栓治疗前，两组患者的NO、SOD、CAT水平比较，差异均无统计学意义（P＞0.05）。溶栓治疗后7 d，两组患者的NO、SOD、CAT水平均高于本组溶栓治疗前，差异均有统计学意义（P＜0.05）；观察组患者的NO、SOD、CAT水平均高于对照组患者，差异均有统计学意义（t＝3.327、8.109、2.972，P＜0.01）。（表3）

表3 溶栓治疗前后两组患者氧化应激反应指标水平的比较（）

表3 溶栓治疗前后两组患者氧化应激反应指标水平的比较（）

注：与本组溶栓治疗前比较，aP＜0.05；与对照组溶栓治疗后7 d比较，bP＜0.05

指标 时间 观察组（n＝40） 对照组（n＝32）NO（μmol/L） 溶栓治疗前 43.53±4.87 44.01±4.96溶栓治疗后7 d 54.34±5.98a b 49.87±5.24a SOD（nmol/ml） 溶栓治疗前 4.07±0.51 3.99±0.45溶栓治疗后7 d 6.96±0.72a b 5.68±0.59a CAT（U/L） 溶栓治疗前 352.96±40.18 350.18±39.21溶栓治疗后7 d 439.46±46.72a b 406.79±45.87a

2.4 并发症发生情况的比较

观察组患者溶栓治疗后并发症总发生率为15.00%（6/40），略高于对照组患者的12.50%（4/32），但差异无统计学意义（P＞0.05）。（表4）

表4 两组患者溶栓治疗后并发症发生情况[n（%）]

3 讨论

在中国，终末期肾病的发生率逐年升高，血液透析能否成功进行的关键在于血管通路功能是否良好。老年患者多伴有许多基础疾病，血管内膜增生、动脉粥样硬化常导致血管狭窄，易引起内瘘血栓形成，从而使内瘘功能丧失。手术取栓联合重建吻合术是血栓的传统疗法，过程繁杂，对机体损伤较大，不利于患者康复。研究显示，溶栓治疗对动静脉内瘘的效果显著，可使血管再通[9]。张英和罗艳佳[10]的研究已证明了溶栓治疗对动静脉内瘘血栓的溶栓效果。关于不同剂量尿激酶对凝血功能影响的报道少见，因此，本研究探讨了不同剂量尿激酶对MHD患者动静脉内瘘血栓的溶栓效果及对凝血功能的影响，结果显示，观察组患者的48 h溶栓成功率高于对照组患者，溶栓所用时间短于对照组患者，表明高剂量尿激酶的溶栓效果优于低剂量尿激酶，这是由于尿激酶可直接作用于血栓表层，催化裂解纤溶酶原成纤溶酶，阻断与凝血相关的纤维蛋白聚集物，从而溶解血栓；同时高剂量的尿激酶可提高血液中D-D、纤维蛋白肽A水平，减少血小板、纤维蛋白的聚集，因而溶栓效果优于小剂量尿激酶[11-12]。

凝血功能可直接反映血浆中可溶性纤维蛋白原转变为不溶性纤维蛋白的能力。当血液呈高凝状态或发生血栓性疾病时APTT缩短；FDP不仅可抑制纤维蛋白形成，还可抑制血小板的聚集与释放，其水平的高低可反映体内纤溶活性的强度[13]。tPA是一种单链糖蛋白，可反映纤溶活性，当机体处于血栓前状态或出现血栓性疾病时，其表达水平降低。PAI可与tPA结合形成复合物，使tPA失活，体内的PAI主要被活化蛋白C或凝血酶中和而破坏，过多的PAI将导致血浆中纤溶酶原活性降低，从而降低血浆纤溶活性，最终导致血栓形成[14]。健康人体内的D-D浓度＜0.3 mg/L，血栓形成、外伤、恶性肿瘤等均会导致其水平升高[15]。本研究结果显示，溶栓治疗后24 h、溶栓治疗后7 d，两组患者的tPA、FDP水平均高于本组溶栓治疗前，APTT、TT均长于本组溶栓治疗前，PAI、D-D水平均低于本组溶栓前，且观察组患者的tPA、FDP水平均高于对照组患者，APTT、TT均长于对照组患者，PAI、D-D水平均低于对照组患者，表明尿激酶治疗可增强纤溶活性，改善凝血功能，防止血栓形成。这是因为尿激酶不仅能够促使纤维蛋白凝块、凝血因子Ⅴ、Ⅷ及纤维蛋白原降解，还能够阻断纤维蛋白聚集物，增强纤溶活性；另外，高剂量尿激酶的溶栓效果更显著，可明显改善患者凝血功能相关因子水平。

动静脉内瘘血栓形成患者长期处于高氧化应激状态，而氧化应激与血管内皮损伤、血管内膜增厚、血栓形成密切相关[16-17]。有研究表明，动静脉内瘘血栓形成患者的氧化应激水平明显高于动静脉内瘘未形成血栓患者[18]；NO可抑制血管平滑肌细胞的增殖和迁移，抑制细胞外基质的沉积，从而预防血栓形成；SOD可阻断自由基的毒性作用，保护NO的功能；CAT是使过氧化氢失活的内源性酶，产生的抗氧化物酶催化的还原反应可清除氧自由基，避免机体过度氧化损伤[19]。本研究结果显示，溶栓治疗后7 d，两组患者的NO、SOD、CAT水平均高于本组溶栓治疗前，且观察组患者的NO、SOD、CAT水平均高于对照组患者，表明高剂量尿激酶对患者氧化应激指标水平的改善情况优于小剂量尿激酶。这是由于尿激酶的溶栓效果强，见效快，可缓解机体血液高凝状态，从而降低氧化应激反应；另外，高剂量尿激酶对纤维蛋白溶解酶原的激活作用增强，可促进下游蛋白溶解酶的活化，有助于改善机体内氧化和抗氧化能力，快速提升NO、SOD、CAT的活性，使NO、SOD、CAT水平均升高[20]。本研究中，观察组患者溶栓治疗后并发症总发生率略高于对照组患者，但差异无统计学意义，表明在一定范围内增加尿激酶的使用剂量不会增加溶栓治疗后并发症。

综上所述，不同剂量尿激酶对MHD发生动静脉内瘘血栓患者均具有一定的治疗效果，但高剂量尿激酶见效更快，可改善患者的凝血功能，降低氧化应激反应，并且不会增加并发症发生风险，值得临床推广。