血清尿酸、胱抑素C、β2微球蛋白与高血压左心室肥厚关系的研究进展

陆 川，姚 巍

高血压在全球发展中国家的发病率仍呈上升趋势，我国18岁以上成年人中约有2.445亿人患有高血压，只有约15.3%的人达到了血压控制标准[1]。左心室是高血压器官损伤的主要靶点，左心室肥厚(LVH)除了作为器官损伤反应，也是心血管发病率和死亡率的独立危险因素[2]。除肾素-血管紧张素-醛固酮系统(RAAS)激活所致的压力及容量负荷过载导致心室肥厚外，炎症与氧化应激也是促进心室肥厚发生发展的关键因素。有研究表明，血清尿酸、胱抑素C(cystatin C，CysC)、β2微球蛋白与高血压左心室肥厚的发生与发展密切相关，其机制可能为炎症、压力过载及氧化应激，现就相关研究进行综述。

1 血清尿酸与高血压左心室肥厚

尿酸是高等动物嘌呤分解代谢的最终产物，生理条件下机体内尿酸的合成和排泄是平衡的，平衡打破，就会导致高尿酸血症。男性尿酸水平>420 μmol/L或女性尿酸水平>360 μmol/L被认为是高尿酸血症[3]。

有研究表明，高尿酸血症与高血压、心房颤动以及心血管事件的发生有关[4-6]。尿酸已被证明能促进多种细胞的炎症反应，高尿酸血症调控NLRP3炎性小体、巨噬细胞M1/M2极化、超敏C反应蛋白(hs-CRP)等炎症信号通路[7]。Xiao等[8]发现可溶性尿酸通过Toll样受体4介导的途径增加人原发性肾近端小管上皮细胞NALP3炎性小体和白细胞介素-1β的表达，从而调节炎症反应等分子信号促进心血管疾病的发生和发展。炎症上调可触发成纤维细胞分化为肌成纤维细胞，从而增加Ⅰ型胶原的生成，形成心肌纤维化和Ⅱ型纤维，促进左心室肥厚的发生和发展[9]。Adewuya等[10]选取271例高血压病人，并以年龄、性别一致的非高血压人群作为对照，分别测定血清尿酸水平，发现血清尿酸与高血压呈正相关，是研究高血压人群左心室肥厚的可靠指标，血清尿酸异常的高血压病人左心室肥厚较血清尿酸正常者更为常见。Catena等[11]在367例无临床相关心血管和肾脏并发症的非糖尿病高血压病人中进行横断面研究，结果表明，高血压合并左心室肥厚病人高尿酸血症发生率为无左心室肥厚病人的2倍，尿酸水平与左心室质量有直接的关系。此外，研究表明，氧化应激在各种心血管疾病的发生和发展中发挥重要作用，如心律失常、心肌病、缺血/再灌注损伤和心力衰竭等，还可促进细胞凋亡、肥大和纤维化，促进心肌肥厚发生发展[12]。血尿酸水平可反映黄嘌呤氧化酶活性和由此产生的组织氧化应激程度[13]。Rekhraj等[14]的研究表明，高剂量别嘌呤醇(一种黄嘌呤氧化酶抑制剂)可抑制左心室肥厚，降低左心室收缩末期体积，改善内皮功能和动脉僵硬度，其机制为降低氧化应激及炎症反应。

2 CysC与高血压左心室肥厚

CysC又称半胱氨酸蛋白酶抑制剂C，是一种低分子量的非糖基化阳离子碱性蛋白，属于内源性半胱氨酸蛋白酶抑制剂，被认为是一种血清生物学标志物，由身体所有有核细胞以恒定速率分泌的一种低分子量蛋白质，尤其集中在体液中。其分泌不受性别、年龄、疲劳、饮食的影响，可被肾小球自由过滤，在近端小管中几乎完全重新吸收、降解，且不进行肾小管分泌。因此CysC目前被广泛用于评价肾脏功能。

此外，除了作为肾功能评价标志物，有新的研究表明，CysC与高血压左心室肥厚有密切联系。Tousoulis等[15]纳入319例未经治疗的新诊断为Ⅰ～Ⅱ期原发性高血压的病人，选取191名年龄、体质指数、性别匹配的正常血压健康人为对照组，结果表明，血清CysC水平升高与左心室质量指数(LVMI)升高相关，其潜在机制可能是血清CysC与M235T和C-344T基因多态性相联系；同时提出血清CysC作为一种更好的肾功能评估指标，可能是临床前心血管结构变化的一个更强的预测指标，甚至直接参与左心室肥厚几何结构的发展。Li等[16]以823例高血压病人为研究对象，其中左心室肥厚287例，非左心室肥厚536例，研究表明血清CysC浓度是高血压左心室肥厚的独立标志物。Prats等[17]选取49例非糖尿病原发性高血压病人，测定其血清CysC、血清肌酐、肾小球滤过率，发现血清CysC可能是高血压人群心肌肥厚发展的一个标志物，可在原发性高血压早期检测到心肌肥厚。Androulakis等[18]研究发现，白大褂高血压病人的血清CysC水平以及动脉僵硬度和左心室质量指数明显升高，提出血清CysC可能是白大褂高血压亚临床靶脏器损伤的预后标志物。Sakuragi等[19]也提出，血清CysC升高与高危左心室重构(偏心和向心性肥厚)的发生率增加相关，其水平在预测心脏结构和功能变化方面比血清肌酐更敏感。最近，Shen等[20]比较了高血压病人(634例)和非高血压病人(411例)的血清CysC水平，同时建立横断主动脉缩窄(TAC)小鼠模型和原代心肌细胞、成纤维细胞的机械拉伸模型进行研究。结果显示：高血压病人血清CysC水平较高，血清CysC升高是排除其他干扰因素后左心室肥厚的独立预测因子；压力过载诱导心肌细胞分泌更多的CysC；外源性CysC可进入心肌细胞，通过调控丝裂原活化蛋白激酶(MAPK)信号通路对原代心肌细胞产生促肥厚作用；同时做出推测：在高血压病程的早期，由于动脉血压升高，心脏可能会分泌更多的CysC，导致血清CysC轻微升高。心脏源性CysC甚至可能通过自分泌或旁分泌作用形成正或负反馈机制，直接参与调控高血压所致心肌肥厚的发病机制。

3 β2微球蛋白与高血压左心室肥厚

β2微球蛋白是分子量约11.8 kDa的非溶酶化多肽，广泛存在于人细胞和血小板表面，可被肾小球自由过滤，并被近端小管细胞重新吸收，但不被肾小管分泌，它被认为是估算肾小球滤过率(eGFR)和检测轻中度肾功能不全的参数。

随着人们对高血压及其靶器官损伤的认识加深，β2微球蛋白除作为高血压肾脏损害标志物以外，也用于评价高血压心脏受损、主要心血管事件及全因死亡率等。Wang等纳入460例老年孤立性高血压病人，通过中位数为3.25年的观察随访，发现在没有严重肾功能不全的老年孤立性高血压病人中，即使在调整肌酐、eGFR和CysC后，血清β2微球蛋白浓度也与主要心血管事件和全因死亡相关，其机制可能与其是一种慢性炎症标志物相关[21]。此外，β2微球蛋白可上调肿瘤坏死因子α(TNF-α)的表达[22]，而TNF-α可能通过激活三磷酸肌醇受体(IP3R)、兰尼碱受体(RyR)钙通道控制心肌细胞肌浆网钙离子的释放来诱导心肌细胞肥大[23]。张乔[24]选取134例老年高血压病人(左心室肥厚组87例，无左心室肥厚组47例)作为研究对象，测定血β2微球蛋白，结果显示，左心室肥厚组血β2微球蛋白较无左心室肥厚组明显升高。Li等[25]通过实验发现，压力负载下心肌成纤维细胞中促纤维化基因的表达上调，促进心肌纤维化和肥厚的发生与发展，其机制为压力负载下心肌细胞释放可溶性β2微球蛋白，通过旁分泌作用于心肌成纤维细胞，转激活表皮生长因子受体(EGFR)，上调促纤维化基因，从而促进纤维化。

4 小 结

血清尿酸、胱抑素C、β2微球蛋白可从多方面促进高血压左心室肥厚的发生与发展，其更多潜在机制需进一步探索。上述指标与不同分级及不同年龄段的高血压病人左心室肥厚之间的具体联系尚未有足够的临床研究，缺乏相对准确的数据。目前我国高血压病人的血压控制达标情况不容乐观，血压控制不达标加重靶器官损害，在早期即可出现心脏及肾脏损伤。传统心电图及二维心脏彩超在诊断高血压早期左心室肥厚方面缺乏敏感性，心脏磁共振普及程度较低，通过较易取得的血液学指标结合超声及心电检查或可提高早期左心室肥厚诊断的灵敏度，为尽早实施干预措施防止和逆转左心室肥厚提供理论依据。