不同血运重建方式治疗左主干病变的长期预后进展

冯昱铭，范春雨

从1968年第1例冠状动脉旁路移植术(CABG)完成起，CABG逐渐成为治疗冠状动脉左主干病变(LMCAD)的首选方案[1]。Grüntzig等[2]于1977年完成首例经皮冠状动脉介入(PCI)治疗。PCI初期采用的球囊血管成形术出现的不可预测的急性血管腔内回缩和急性闭塞的风险，使病人容易发生严重的围术期并发症和晚期猝死。虽然金属裸支架(BMS)明显降低了急性血管腔内回缩的风险，但是植入后6～9个月内20%～30%的病人会出现支架内再狭窄等问题。药物洗脱支架(DES)的问世降低了支架内再狭窄的发生率[3-7]，并且随着DES的更新换代以及新型抗血小板药的研发，PCI技术逐渐完善。

冠状动脉左主干病变指冠状动脉造影显示腔内斑块狭窄≥50%。5%～7%冠状动脉造影术病人存在左主干病变，并且占急性冠脉综合征病人的24%左右[8-9]。左主干病变与70%左右的多支血管病变有直接关系[10]。左心室约70%的血液由左主干供给，一旦缺血容易引发大面积的心肌梗死，具有病情重、预后差等特点。未经治疗或严重狭窄的冠状动脉左主干疾病病人有很高的发病率和死亡率。药物治疗的冠状动脉左主干疾病病人3年死亡率高达43%[8，11]。

2018年，基于PRECOMBAT、SYNATX研究以及EXCEL和NOBLE研究的初步结果，欧洲心脏学会和欧洲心胸外科手术协会推荐PCI作为ⅠA类血运重建方案用于左主干病变SYNTAX评分<23分的病人[12]。一些短期的随机对照研究(RCTs)分析了这两种血运重建方式的预后对比情况，结论是PCI可以作为左主干病变血运重建的备选方案，但是由于研究自身的局限性，研究结果尚不能明确定论[13-14]；EXCEL研究中，两组病人终点事件(全因死亡、中风和心肌梗死)发生率比较差异无统计学意义。研究者认为PCI可以为左主干病变病人提供早期优势，虽然发生再次血管血运重建的风险较高，但是3年内的结局非劣效于CABG[15]；中位随访时间3.1年的NOBLE研究结果却认为CABG可以为病人提供更好的预后[16]；而随访1年的SYNTAX研究根据左主干队列分析结果，表示PCI和CABG发生主要不良心脑血管事件(MACCE)的风险无明显区别，但是因为研究随访时间较短，认为需要更长的随访时间去寻求此问题的最终答案[17]。有证据表明，短期随访研究不利于分析CABG术后结局，因为CABG的益处可能需要较长的时间才能表现出来[18-19]。这些研究的主要复合结局和全因死亡发生率出现晚期追赶或交叉趋势。而随着支架技术的发展，很大程度上提升了PCI的安全性和有效性。

关于PCI和CABG治疗左主干病变的随访时间5年、10年的研究目前已经完成，本研究就这些大型研究和目前支架技术的进展状况进行综述。

1 随访5年的RCTs

MAIN-COMPARE研究比较了PCI和CABG治疗未保护左主干病变(ULMCAD)病人术后的有效性和安全性，随机分配1 102例病人应用PCI治疗[其中318例(29%)植入BMS，784例(71%)植入DES]。结果显示，PCI和CABG治疗5年死亡风险以及死亡、Q波型心肌梗死(MI)、脑卒中发生率比较差异均无统计学意义(P>0.05)；DES亚组和同期CABG治疗病人比较，全因死亡风险[HR=1.02，95% CI(0.71，1.46)]以及死亡、Q波型心肌梗死、脑卒中总发生风险[HR=0.91，95%CI(0.66，1.27)]差异均无统计学意义(P>0.05)，但是PCI发生靶血管重建(TVR)风险比CABG高。故这项大型RCT证明了CABG的长期预后优于DES植入术[20]。

SYNTAX研究分析了PCI和CABG两种方案治疗三支血管和左主干病变病人的预后差异。根据Kaplan-Meier生存曲线显示，在左主干病变队列中，PCI组和CABG组中SYNTAX评分中危组、低危组病人MACCE发生率比较差异无统计学意义(P>0.05)；在高危组中，PCI组发生MACCE的风险明显较高(P=0.003)。因此，左主干病变选择血运重建方案时，PCI可以替代CABG治疗评分低中危病人，但不能替代用于高危病人[21]。

PRECOMBAT研究中随访了西罗莫司洗脱支架(SES)植入术和CABG治疗ULMCAD病人的5年结局，主要终点事件是MACCE，包括全因死亡、心肌梗死、中风和缺血性驱动的TVR。随机分为PCI组(300例)与CABG组(300例)，结果显示，PCI组发生MACCE 52例(17.5%)，CABG组发生MACCE 42例(14.3%)，两组比较差异无统计学意义(P=0.26)；PCI组缺血性驱动的TVR事件发生率较CABG组明显增高(11.4%与5.5%，P=0.012)，两组全因死亡、心肌梗死和脑卒中的总事件发生率比较差异无统计学意义。提示PCI、CABG术后5年的预后结局无明显差别[22]。

EXCEL研究纳入SYNTAX评分低中危组的病人，与上述3项研究应用的第1代DES不同的是，此次研究采用第2代厚支柱含氟聚合物钴铬合金依维莫司洗脱支架。结果显示5年后PCI组与CABG组终点事件发生率比较差异无统计学意义(P=0.13)，而PCI组全因死亡率高于CABG组(13.0%与9.9%)，两组确定性心血管死亡和心肌梗死的发生率比较差异无统计学意义。值得注意的是，PCI术后所有脑血管事件的发生率为3.3%，低于CABG的5.2%。虽然脑卒中风险表现相同，但是支架植入术因缺血性驱动的TVR风险较大。因此研究支持PCI非劣效于CABG[23]。EXCEL研究的与其他随机研究的不同之处在于主要终点包含围术期心肌梗死，并且排除靶血管血运重建。因此只有EXCEL研究严格地将安全终点作为主要预后标准。

在NOBLE研究中，PCI组病人随访时间达到5年的占99%，CABG组>99%。Kaplan-Meier 5年生存曲线评估PCI组和CABG组SYNTAX评分低危病人MACCE发生率分别为27%和14%，而分层分析结果并没有表明PCI特别适合用于低危病人。因此，该研究表明PCI的5年临床预后劣效于CABG。值得注意的是，该研究中PCI组和CABG组病人的死亡率比较差异无统计学意义，但是PCI组术后发生非医源性心肌梗死和再次血运重建的风险较高。尽管NOBLE与SYNTAX研究的区别是前者证明CABG术后中风率较高，但是同样认为CABG的较长住院周期、再次手术风险应当是选择血运重建方案时的重要考虑因素[24]。

2 随访10年的RCTs

SYNTAXES研究是将SYNTAX研究的随访时间延长至10年，在左主干亚组分析中，PCI术后死亡93例(26%)，CABG组死亡98例(28%)，两组比较差异有统计学意义(P=0.019)；第1代紫杉醇洗脱支架植入和CABG术后发生全因死亡的风险无明显差异。在左主干病人血运重建的方案选择时，PCI的生存结局非劣效于CABG，两者的10年生存结果无明显差异[25]。SYNTAX[21]和SYNTAXES的研究对象为同一个样本(来自欧美18个国家85个医院的1 800例病人)，但是结果却不大相同，SYNTAX研究认为CABG治疗SYNTAX高危组病人的地位不能被替代，而SYNTAXES研究认为两种治疗方法应该被无差别对待。分析原因可能是：①SYNTAXES研究没有在左主干亚组中对SYNTAX评分高危险组进行分层分析；②SYNTAXES研究主要终点并不包括心肌梗死，而最近一项荟萃分析显示，CABG术后心肌梗死发生率比PCI低(P=0.024)[26]，因此，没有把心肌梗死的纳入主要终点的研究结果倾向于PCI。

MAIN-COMPARE研究同样延长了随访时间，术后10年死亡率和死亡、Q波型心肌梗死及中风的总发生率比较差异均无统计学意义，DES-PCI组和同期的CABG组10年死亡率和死亡、Q波型心肌梗死及中风的总发生率比较差异均无统计学意义。5年后曲线连续分离，显示DES-PCI组术后发生全因死亡[HR=1.35，95%CI(1.00，1.81)]和复合结局[HR=1.46，95%CI(1.10，1.94)]的风险较CABG组高，但BMS-PCI组和同期CABG组死亡率和结局事件总发生率比较差异无统计学意义。同时倾向性评分匹配进行敏感分析的结果与上述分析结果相似，主要是在于BMS-PCI因支架内再狭窄风险高和存在技术缺陷，只能用于简单病变的病人，DES-PCI治疗左主干病变却广泛应用，其中包括临床或(和)解剖复杂的病人。MAIN-COMPARE研究指出，虽然两者术后10年出现死亡和复合终点事件(死亡、Q波型心肌梗死、中风)的风险相似，但是CABG在5～10年的生存益处有明显优势[27]。

Park等[28]开展了RECOMBAT研究，此次中位随访时间为11.3年。PCI组病人术后因缺血驱动的TVR发生率较高(16.1%与8.0%)。两组病人MACCE发生率、全因死亡率和死亡、中风以及心肌梗死的总发生率比较差异均无统计学意义。研究者总结引起不良事件发生率和死亡率偏倚的因素包括：①PCI组病人有90%以上应用血管内超声(IVUS)以及大部分CABG病人采用非体外循环手术；②该研究中病人平均SYNTAX评分和EuroSCORE评分较低；③心肌梗死定义采用最初的标准。研究者们认为该研究的统计效能不足以得出明确的结论，因此，需要进行进一步研究。

LE MENS研究的10年随访结果显示，PCI组病人左室射血分数(LVEF)较CABG组明显增加[(54.9±8.3)% 与(49.8±10.3)%，P=0.07]，死亡率和MACCE发生率比较差异无统计学意义，术后10年发生心肌梗死、中风的风险和血运重建率基本相似。因此，认为两种方案14年的生存可能性基本相似。1年和5年的随访结果证明，两组病人心绞痛明显缓解率和左室收缩功能提高；对于低、中度复杂病变病人，PCI在提高LVEF方面优于CABG[29]。

基于以上5年、10年随访的研究结果表明，PCI术后的再次血运重建率和心肌梗死的风险较CABG高。支架涂层的药物缓慢释放完成后，由于涂层材料的生物相容性差，会导致晚期出现慢性炎症和过敏反应，从而加速了新生内膜粥样硬化的形成[30-31]；术后心肌梗死发生风险的增加是多因素造成的，主要是由于靶病变相关的心肌梗死和新发病变相关的心肌梗死。而CABG的主要优势可能是通过移植物绕开靶病变，进而更大程度上保护了靶病变心肌梗死和近端新生病变[17]。一项包含SYNTAX(LMCA cohort)、NOBLE、PRECOMBAT和EXCEL研究的荟萃分析显示，PCI和CABG用于SYNTAX评分中低危组病人的安全性相当，但是PCI术后再次血运重建风险较高[32]。另一项荟萃分析也明确了PCI发生MACCE的总体风险高，而主要原因是心肌梗死发生率[HR=1.69，95%CI(1.22，2.34)]和血运重建率[HR=2.80，95%CI(1.86，4.22)]增高导致的[33]。

3 不同支架类型的比较

随着支架技术的迭代和更新，目前此类问题得到有效解决。首先，支架涂层药物种类的更新，第2代DES植入术后疗效优于第1代。Park等[34]通过前瞻性随机研究比较了依维莫司洗脱支架(EES)与SES的3年临床效果，研究结果显示，EES组死亡、心肌梗死和主要不良心脏事件的发生率明显低于SES组；此外，SES组明确或可能的支架内血栓形成的患病率(1.37%)比EES组(0.46%)高3倍。其次，DES支柱厚度也是重要的影响因素。细支柱的支架在离体血栓形成和再狭窄率方面比粗支柱的支架表现出更好的预后效果[35]。近期一项收集10项研究涉及11 658例病人的荟萃分析，比较了新一代超薄支柱DES与旧的粗支柱药物洗支架的临床效果。主要结局是1年内靶病变失败(心血管死亡、靶血管心肌梗死因或缺血驱动的目标病变血运重建)。结果显示，与粗支柱相比，超薄支柱可以减少心肌梗死发生，靶病变失败率降低16%，而且可明显降低支架内血栓形成的发生率[36]。因此，认为新一代超薄支柱可能是DES技术的新标准。再次，聚合物支架因涂层材料残留物的影响，可能会导致晚期的再狭窄和血栓形成，所以促进了可降解聚合物涂层支架 (BP-DES)和无聚合涂层支架(PF-DES)的诞生。收集ISAR-TEST-3、ISAR-TEST-4 和 LEADERS研究的荟萃分析，长期随访结局显示，对于治疗STEMI的病人，BP-DES比永久性聚合物涂层DES(DP-DES)发生MACE的风险低，主要是降低了靶病变血运重建的发生率[HR=0.54，95% CI(0.30，0.98)，P=0.04]，心源性死亡或心肌梗死[HR=0.63，95% CI(0.37，1.05)，P=0.07]和明确或潜在的支架内血栓形成(3.6%与7.1%，P=0.09)有减少的趋势。因此，认为BP-DES的临床预后的优势比较明显[37]。另外，汇聚了147项研究的荟萃分析比较了当代DES和药物洗脱生物可吸收血管支架(BVS)，BP-DES和PF-DES植入术后1年内确定的或潜在的支架内血栓形成的风险明显较低[38]。通过上述的研究和荟萃分析，可以认为目前支架技术的发展已经逐步解决了旧的DES出现的问题。

4 结 语

虽然5年和10年的RCTs并不认为PCI可以完全替代CABG治疗左主干病变，主要是术后心肌梗死和再次血运重建的较高风险，但是随着支架涂层药物种类研发、支架直径和涂层材料的改良，此类问题正在得到解决，因此，关于PCI与CABG治疗左主干疾病的预后对比仍值得学术界继续研究与探讨。