活血化瘀中药防治冠状动脉粥样硬化性心脏病的作用机制研究进展

盛 松，张艳虹，马杭琨，徐凤芹

冠状动脉粥样硬化性心脏病简称冠心病(CHD)是指冠状动脉发生粥样硬化(AS)病变导致血管腔狭窄或阻塞、冠状动脉供血不足，造成心肌缺血、缺氧或坏死，引起的以发作性胸痛或胸部不适为主要表现的临床综合征。近年来，研究证实CHD的发病是一个多因素参与、多基因异常调控的极其复杂的病理过程，包括AS、冠状动脉微循环障碍、冠状动脉痉挛等，其确切的病因病机目前尚未完全阐明[1]。中医学以中医理论为基础，从宏观入手，整体辨证施治，理论上可以多维度、多层次出发防治CHD，更好地提高疗效。中医医籍虽未记载CHD的病名，但从临床表现上可归属为“胸痹”“心痛”“真心痛”等。现代中医认为CHD病因病机为本虚标实，本虚是阴阳气血虚弱，标实为血瘀、痰浊、气滞、寒凝，其中瘀阻血脉贯穿于CHD发病的整个发生发展过程[2]。而中医活血化瘀治疗正是针对CHD血瘀证而设立的，并根据导致瘀血的兼证不同，辅以益气、化痰、解毒、理气、通络、温阳、养阴等。大量基础和临床研究均表明，无论活血化瘀单味中药还是复方均能从多个环节防治CHD。现就应用活血化瘀中药防治CHD机制的研究进展综述如下。

1 改善血液流变学

CHD的发生与血液黏度升高相关，血液黏度升高既是CHD诱因，也是其结果[3]。CHD病人血液流变学指标，如全血高切黏度、全血低切黏度、全血高切还原黏度、全血低切还原黏度、血浆黏度、红细胞比容、红细胞变形指数、红细胞聚集指数等均高于正常人[4]。翁维良等[5]通过对34种活血化瘀药物的研究发现，川芎、赤芍、丹参等能降低血液黏度，川芎、红花、赤芍等可降低血黏度，丹参、红花、当归等可降低血浆黏度。鲁建武等[6]研究证实，佛手散(当归和川芎)对肾上腺素加冰水应激急性血瘀模型大鼠具有降低全血黏度、全血还原黏度、红细胞电泳指数、红细胞聚集指数的作用，同时佛手散还能降低正常大鼠的血小板聚集率和血小板黏附率。

2 调节炎性因子表达

炎性因子与CHD的发生发展密切相关，尤其在稳定性冠心病(SCAD)向急性冠脉综合征的转变过程中，炎症起着举足轻重的作用[7]，如炎性因子超敏C反应蛋白(hs-CRP)是CHD的独立危险因素，对CHD病情及预后有预测价值[8]。张京春[9]研究显示，解毒活血配方能明显降低高脂饲料喂养载脂蛋白E敲除(ApoE-/-)小鼠血液中hs-CRP、单核细胞趋化蛋白-1(MCP-1)、CD40L等炎性因子水平和核转录因子-κB(NF-κB)表达。刘镇[10]研究表明，冠心通脉胶囊可降低大鼠血浆C反应蛋白(CRP)和CHD心绞痛病人血白介素-6(IL-6)、肿瘤坏死因子-α(TNF-α)、CRP等炎性因子水平。

3 抑制氧化应激

CHD心肌缺血时会产生大量氧自由基，使心肌组织过氧化脂质(LPO)明显增多，超氧化物歧化酶(SOD)活性下降，最终引起心肌细胞膜结构改变和心肌受损[11]。张婷婷等[12]发现丹桂三香汤能调节CHD心绞痛病人氧化应激，明显升高血SOD、三羧酸循环(TAC)水平和降低丙二醛(MDA)、LPO水平。庞路路等[13]研究证实，活血化瘀剂壮通饮能提高CHD心肌缺血血瘀证大鼠血清SOD、谷胱甘肽过氧化物酶(GSH-Px)活性，并降低血清MDA含量，提示壮通饮可通过提高机体抗氧化能力和抑制氧化应激发生减轻模型大鼠的心脏损害。

4 保护血管内皮

血管内皮细胞(VEC)是附着在血管内腔面的单层细胞，VEC能够分泌多种调节血管功能的活性因子，与CHD有密切关系。因此，改善CHD病人的血管内皮功能是CHD治疗中新的探索[14]。王向涛[15]研究证实自拟稳心汤联合西药常规治疗较单独西药治疗能明显调节CHD心绞痛病人血内皮素-1(ET-1)和NO水平。赵利斌[16]通过体内外研究证实复方丹参滴丸可明显抑制大鼠缺血再灌模型白细胞与微血管内皮黏附和过氧化物产生，减弱清蛋白外漏和抑制肥大细胞脱颗粒，同时复方丹参滴丸在体外能明显减弱TNF-α诱导的细胞间黏附分子-1(ICAM-1)和血管细胞间黏附分子-1(VCAM-1)表达。

5 调节血脂水平

血脂异常是CHD的重要危险因素，其中总胆固醇(TC)、三酰甘油(TG)、低密度脂蛋白(LDL)升高和高密度脂蛋白(HDL)降低与CHD发生发展密切相关[17]。张言玉等[18]通过临床研究发现对于痰瘀互结型CHD心绞痛病人使用他汀类药物治疗后血脂仍未达标的，加用活血化痰方可进一步降低血清TC、LDL水平。张京春[9]研究表明，解毒活血配伍相能降低ApoE-/-小鼠血TC、TG、LDL水平，且解毒活血配伍大剂量组优于低剂量组，但对HDL、TC/HDL、极低密度脂蛋白(VLDL)无明显影响。孙建平[19]研究证实血府逐瘀汤加治风活络药物(威灵仙、羌活、地龙)可明显降低心血瘀阻证CHD稳定型劳力型心绞痛病人TC、TG、LDL，并升高HDL水平。

6 调节细胞凋亡

细胞凋亡在CHD和AS病理过程中具有重要作用，参与凋亡细胞的主要是血管平滑肌细胞(VSMC)、VEC和炎性细胞(如巨噬细胞)等，抑制VSMC过度增殖，调节增殖与凋亡之间的平衡是抗AS的关键环节，而VEC凋亡会削弱纤溶机制保护，启动凝血机制造成局部血栓形成从而促进AS发生，最后巨噬细胞凋亡增加会导致AS斑块不稳定和增加AS斑块促凝作用[20]。王维[21]通过研究发现，复元胶囊能改变气虚血瘀证模型大鼠Bcl-2/Bax表达比率，诱导细胞凋亡，保护性增加模型大鼠VSMC凋亡，从而改善VSMC增殖与凋亡的平衡失调。三黄泻心汤活血化瘀优势方可使氧化型低密度脂蛋白(ox-LDL)诱导的人脐静脉内皮细胞(HUVEC)活性氧(ROS)分泌减少，减少VEC凋亡，降低VEC的Bax、Caspase-3、Caspase-9表达和增加Bcl-2的表达[22]。刘学谦等[23]通过研究发现，清心通脉饮可降低巨噬细胞RAW264.7细胞系凋亡，降低清道夫受体A(SR-A)、肌醇依赖酶1(IRE1α)和Bax表达，增加促凋亡蛋白Bcl-2表达从而减少巨噬细胞凋亡。

7 改善阿司匹林抵抗(AR)和氯吡格雷抵抗(CPGR)

阿司匹林和氯吡格雷广泛用于CHD一级和二级预防，但是部分病人存在阿司匹林抵抗或者氯吡格雷抵抗，在使用常规剂量阿司匹林/氯吡格雷后仍发生急性冠状动脉事件[24]。齐锋等[25]通过丹蛭胶囊治疗心血瘀阻型CHD心绞痛合并阿司匹林抵抗的临床研究证实，丹蛭胶囊联合阿司匹林(100 mg/d)治疗14 d后花生四烯酸(AA)诱导血小板聚集率及其下降值均明显低于对照组(阿司匹林200 mg/d)。尹承华等[26]研究发现，通心络胶囊+阿司匹林(100 mg/d)连续应用1个月对比单用阿司匹林(100 mg/d)可明显降低胶原蛋白(COL)和二磷酸腺苷(ADP)诱导的血小板聚集率。强望远等[27]研究发现，复方川芎嗪胶囊联合氯吡格雷(75 mg/d)较单服氯吡格雷(75 mg/d)可明显降低ADP诱导的血小板聚集率。

8 稳定AS斑块

CHD发生急性冠状动脉事件与AS破裂关系密切，稳定AS斑块是预防急性冠状动脉事件发生的关键[28]。张璐[29]研究发现，芎芍胶囊抑制高脂饮食AS兔模型血清和斑块内基质金属蛋白酶-3(MMP-3)、基质金属蛋白酶-9(MMP-9)水平减少AS斑块基质降解，同时抑制斑块内血管内皮生长因子和人血管Ⅷ因子相关抗原(FⅧRag)表达以减少新生血管生成，因此，芎芍胶囊能够从减少AS斑块基质降解和新生血管生成两方面发挥稳定AS斑块作用。文川[30]研究证实芎芍胶囊和6种活血化瘀中药可明显减小ApoE-/-小鼠的校正脂核面积、斑块校正面积，抑制抑制VSMC增殖，通过调节基质金属蛋白酶-1(MMP-1)、金属蛋白酶组织抑制因子1(TIMP1)和转化生长因子-β1(TGF-β1)增加纤维帽厚度以及调节纤维帽胶原合成与分解，从多个角度发挥稳定AS斑块作用。

9 预防经皮冠状动脉介入治疗(PCI)术后再狭窄

目前，PCI已成为冠心病治疗的重要手段[31]。但是PCI术后1年内应用金属裸支架术后再狭窄率为20%～30%，即使应用药物洗脱支架再狭窄率仍高达3%～10%[31-32]。应用活血化瘀中药防治PCI术后再狭窄优于单纯西药，可作为预防PCI术后再狭窄的治疗方案[33]。曹爱琴等[34]研究显示，通冠胶囊能明显降低冠心病PCI术后病人血浆血小板α颗粒膜蛋白(GMP-140)和血管性血友病因子(vWF)水平，提示通冠胶囊通过降低PCI术后的vWF释放、抑制血小板活化起到预防PCI术后再狭窄的作用。邹国辉[35]研究表明，解毒活血方能减少胸主动脉球囊损伤模型大鼠的血浆与组织炎性因子IL-1β、TNF-α、MCP-1、ICAM-1含量，降低血管组织殖细胞核抗原(PCNA)、细胞周期蛋白D1(Cyclin-D1)、细胞周期蛋白E(Cyclin-E)、Toll 样受体 4(TLR4)、NF-κB p65蛋白表达水平和升高血管组织NF-κB抑制蛋白α(IκBα)蛋白表达水平，从而抑制炎症反应、抑制VSMC迁移和增殖角度预防血管再狭窄。

10 HDL胆固醇逆向转运

HDL促进胆固醇逆转运(RCT)是HDL最重要的作用，HDL通过RCT将肝脏外的组织、细胞内的胆固醇转运至肝脏[36]。HDL胆固醇流出能力是CHD事件的独立保护因素，每增加一个胆固醇流出能力标准差，CHD事件的OR值为0.80[37]。江巍等[38]研究表明，活血化痰法可提高ApoE-/-高脂喂养小鼠微囊蛋白1(Caveolin-1)和B类I型清道夫受体(SR-BI)表达以促进RCT过程。戎光等[39]研究发现，化浊通脉方通过提高ox-LDL诱导的RAW264.7源性泡沫细胞中ABCA1、SR-BI等RCT关键基因表达。

11 调节自噬和减轻缺血-再灌注(I/R)损伤

自噬是真核细胞利用溶酶体降解细胞内受损的细胞器、蛋白等大分子物质的过程。在心肌缺血阶段，自噬能降解损伤性物质发挥代偿，当I/R导致的应激性物质增多且远超自噬生理水平，或者自噬激活赶不上损伤物质增加的速率时，自噬便失去原来的心肌保护机制[40]。饶春梅等[41]研究发现，加味丹参饮含药血清通过上调自噬相关蛋白微管相关蛋白1轻链3-Ⅱ(LC3Ⅱ)及Beclin-1的表达诱导自噬，对缺氧/复氧损伤的离体H9c2心肌细胞延迟保护作用[41]，同时能够升高左冠状动脉前降支结扎的I/R模型大鼠心肌细胞中Beclin-1和Atg5 mRNA的表达水平及Beclin-1蛋白表达，从调节自噬角度减轻I/R和发挥心肌细胞保护作用[42]。段锦龙等[43]研究表明，血府逐瘀胶囊通过调节沉默信息调节因子2相关酶1(SIRT1)-叉头框蛋白O(FoxO)-自噬通路基因表达(促进SIRT1基因表达和抑制FoxO1、FoxO3、FoxO4基因表达)对冠状动脉结扎致大鼠心肌缺血有保护作用。

12 小 结

近半个世纪以来，国内外学者对活血化瘀防治CHD进行了大量的基础和临床研究，在继承中医理论的基础上不断发展创新形成了以陈可冀院士为代表的现代活血化瘀流派，初步阐释了活血化瘀的科学内涵，制定了CHD血瘀证的诊断标准[44]，同时研究层面从过去的宏观病理形态学逐步深入到分子生物学，并取得初步突破，展现出了中药多维度、多靶点、多通路的作用特点，为中医药临床应用积累了相当多的理论依据。虽然活血化瘀药物防治CHD的疗效是明确的，但其在CHD防治中的地位尚未完全得到公认，目前国内和国际的西医相关CHD诊疗指南仍未将其纳入推荐中。与化学单体药物相比，活血化瘀中药成分复杂多样且成分间相互作用，采用传统的单成分-单靶点研究方式难以揭示其分子作用机制。近年来系统生物学、高通量测序等研究方法的提出，为多成分、多靶点协同作用的中药研究提供了全新思路[45]。但是在实际应用中仍存在诸多问题，如数据量大、生物网络极其复杂、难以动态观察等，因此，寻找和创新适合中医中药的研究方法亟待解决，未来仍需要更多科学、严谨的实验进一步深入研究活血化瘀中药治疗CHD的机制，为中医药在CHD的防治上注入强大动力，同时推动传统中医药的国际化进程。