肝癌切除术后复发的高危因素及其预防

陆才德，杨勇，毛书奇

肝细胞癌（肝癌）是临床上常见的恶性肿瘤，我国是全球肝癌的高发地区，每年大约有30万～40万人死于肝癌。据2019年国家癌症中心公布数据显示，肝癌发病率在我国居于第4位，死亡率居于第2位，占全球肝癌病死率的51%。肝癌的治疗方法近年有了很大的进展，但根治性手术切除仍是治疗肝癌的主要手段。然而术后复发较高，文献报道术后5年复发率高达70%，严重影响手术切除的疗效。肝癌术后复发的高危因素及对复发的预测、预防成为当前临床研究的重点和热点，本文就上述问题进行文献复习并结合本中心的经验作一述评，为肝癌临床治疗决策提供参考。

1 肝癌术后复发高危因素和预测模型

随着肝癌切除手术的广泛开展和临床长期随访数据库的建立，目前对于肝癌切除术后复发的高危因素有了较多的了解，并建立了若干肝癌切除术后复发的预测模型。

1.1 患者因素 有报道患者的性别、年龄和肝脏基础疾病与肝癌术后复发相关。研究表明，女性肝癌患者术后复发率较男性低，术后总生存率（OS）较男性高。Zhang等研究发现男性和女性肝癌术后的早期复发率（≤2年）无显著差别，但男性患者术后晚期复发率（＞2年）和死亡率显著高于女性，这可能和雌激素可以降低乙型肝炎病毒（HBV）转录水平、炎症细胞因子水平，进而对HBV相关性肝癌的发展具有保护作用有关。年龄因素和肝癌术后复发的相关性尚未有定论，文献报道年轻患者术后复发率高于老年患者，推测与年轻患者乙肝表面抗原（HBsAg）阳性率高、肿瘤侵袭力强有关，但也有研究发现年轻肝癌患者的OS较老年患者更高。一些学者认为，相较于年龄，肝脏的基础疾病和储备功能对肝癌术后的复发影响更大。我国80%～90%的肝癌患者伴有HBV感染或肝硬化，当患者同时有肝硬化和HBV感染时，其术后复发率显著高于无肝炎或肝硬化背景的患者，术前血清HBV-DNA、HBsAg和乙肝e抗原（HBeAg）水平均是影响肝癌术后复发的独立危险因素。

1.2 肿瘤因素 肿瘤生物学行为无疑是影响肝癌切除术后复发的主要因素。大量研究表明肿瘤数目、大小、微血管侵犯（MVI）、脉管癌栓、有无包膜、分化程度及术前甲胎蛋白（AFP）、异常凝血酶原（DCP）水平等均与肝癌术后复发相关。在诸多影响肝癌术后复发的高危因素中，血管侵犯是影响肝癌术后复发权重最大的独立危险因素。从无血管侵犯到MVI和大血管侵犯，肝癌患者术后平均复发时间依次从26个月递减至16、10.5个月，故目前国内外各种肝癌诊治指南均将MVI阳性和大血管受侵犯肝癌切除术后患者列为需重点监测的高危复发对象，建议给与预防性的抗复发治疗。

AFP和DCP是临床用于肝癌诊断的血清分子标记物，同时也被公认为评估肿瘤恶性程度和生物学行为的重要指标。在HBV相关性肝癌中，无论高AFP或DCP水平患者预后均较差，但具体数值报道不一。有学者报道术前血清AFP＞1000 ng/ml是肝癌术后复发的独立危险因素，Wang等则认为术前DCP≥373.5 mAU/ml及AFP≥400 ng/ml是影响肝癌术后早期复发的独立危险因素。日本学者按照AFP、DCP的表达程度，将205例肝癌分为AFP、DCP水平较低组（LL组），AFP、DCP水平一高一低组（HL组），以及AFP、DCP水平均较高组（HH组），结果发现相较于LL、HL组，HH组预后最差，高水平的AFP、DCP均为肿瘤复发相关的独立危险因素。笔者认为DCP、AFP对肝癌术后预后的价值存在互补作用，DCP对AFP阴性的肝癌患者的预后判断价值更大，联合应用DCP和AFP对肝癌术后复发的预测更准确。

1.3 手术因素 解剖性和非解剖性肝切除对肝癌术后复发是否有影响目前仍有异议。不少学者认为非解剖性肝切除不是影响肝癌术后复发的危险因素。但也有文献报道，对于低分化或MVI阳性的肝癌，解剖性肝切除可以降低患者术后早期复发风险。Kamiyama等报道直径＜5 cm的单发肝癌，解剖性肝切除组术后无瘤生存率（DFS）及OS均高于非解剖性肝切除组。从肿瘤学角度，解剖性肝切除对肿瘤细胞清除的彻底性应该胜于非解剖性切除。但受限于肝切除量和肝储备功能，从外科学的角度非解剖性切除可能更安全。同时，对于肝脏切缘和术后复发的相关性也一直存在争议。有研究表明对于MVI阳性肝癌患者，肝脏切缘＞1 cm能降低术后的复发率，但亦有研究发现对于＜5 cm的肝癌，5～10 mm的手术切缘不会增加肿瘤边缘复发的风险。Lee等指出过于追求较大手术切缘（＞1 cm），并不能降低患者术后复发率，对患者的预后也无改善，反而会增加术中输血量，增加术后并发症并升高围手术期死亡率。术中输血会增加肝癌患者术后复发率，降低患者的OS，进一步研究发现术中出血量＞1000ml且大量输血是影响肝癌术后复发的独立危险因素。综上所述，笔者认为手术切缘宽度的选择需综合评估患者肿瘤体积、位置和肝硬化程度，注意残肝功能的保护及术后肝衰竭的发生，不必过度追求较宽的切缘。

1.4 肝癌术后复发预测模型 能够提前甄别肝癌术后复发高危人群有助于个体化肝癌治疗方案的制定，并可在术后及时采取有效的预防措施。目前各种肝癌临床分期如巴塞罗那临床肝癌分期（BCLC）、TNM分期和Okuda系统等都提出了对肝癌患者的风险分层，但这些分期尚不能为肝癌患者提供一个准确的预测术后复发的个性化评估，并且在外部验证表现中不尽如人意。列线图预测模型被认为是整合和量化疾病预后重要危险因素的可靠的、个性化的临床工具，可以准确预测肝癌患者术后复发，进而指导外科医生根据风险-收益比为肝癌患者选择更加合适的治疗方案，为延长患者生存期、提高预后提供重大帮助。近年有研究者开发和建立了关于肝癌术后复发的列线图（nomogram）预测模型，将患者的临床、影像和基因数据资料输入构建预测模型，可较准确的对术后是否复发进行预测。本团队开发并建立了基于炎症标记物的列线图预测模型，发现天冬氨酸氨基转移酶与血小板比值（APRI）、全身系统性炎症反应指数（SIRI）是肝癌术后复发的重要预测因素，一致性指数（C-index）达到0.809。此外，本团队还建立了AFP阴性肝癌患者术后复发的预测模型，发现单核细胞和淋巴细胞比值（MLR）、ALBI分级是AFP阴性患者复发的独立预测因素，C-index达到0.753。这两个模型的预测能力都优于常用的TNM分期系统。

2 肝癌切除术后复发的监测和预防

鉴于肝癌切除术后的高复发率，术后定期监测以及时发现复发尤为重要。通常术后2年内要求每3个月复查B超和肿瘤特异性标记物（AFP、DCP），6～12个月肝脏MRI检查，2年后应至少每6个月复查。对于存在高危复发因素的患者应酌情采用下述预防复发措施。

2.1 经肝动脉化疗栓塞（TACE）和肝动脉灌注化疗（HAIC）肝癌术后TACE的主要目的是破坏术中因受到挤压而释放的肿瘤细胞以及术前影像检查未能发现的小病灶。一项早期的RCT研究发现，针对肝癌合并门静脉癌栓的患者，手术切除联合术后TACE能改善患者预后。Wei、Wang等研究发现，针对肿瘤≥5 cm和（或）伴有MVI阳性的患者，肝癌术后辅助TACE治疗可以显著提高患者的DFS和OS。进一步亚组分析发现，术后辅助TACE对年龄＜60岁、肿瘤＞10 cm、切缘＜2 cm及合并肝硬化的男性患者疗效最好。一项大样本的Meta分析表明，肝癌术后接受TACE治疗的患者的DFS和OS显著高于仅接受根治性手术的患者；该研究还表明，与单次TACE相比，术后多次TACE不再改善患者的预后。

临床研究证明术后全身系统性化疗并不能改善肝癌患者的预后，但HAIC在减少肿瘤复发、改善患者预后中的作用得到多项研究证实。日本一项多中心回顾性分析发现，对于肝癌合并门静脉癌栓手术切除的患者，术后HAIC能显著提高患者的DFS和OS。台湾学者报道多发肿瘤合并MVI的肝癌患者，术后行HAIC能延长患者的OS。Meta分析发现，手术切除联合术后辅助HAIC能提高患者术后DFS和OS，对于肿瘤≥7 cm的患者，术后辅助HAIC治疗效果更好。

2.2 放射治疗 放射治疗包括外放疗和内放疗，临床较少应用于肝癌切除术后。有研究者对手术切缘＜1 cm的肝癌切除术后患者进行手术切缘的照射，发现并不能提高患者的DFS和OS。但也有报道，预防合并MVI肝癌切除术后复发的疗效，辅助放疗优于TACE。国内一项研究表明，对肝癌合并门静脉主干癌栓切除术后患者，给予一定剂量的切缘和门脉主干照射能提高患者DFS和OS。

Lau等最早提出对肝癌切除术后高危患者行肝动脉内碘-131灌注以预防复发。一项RCT研究表明，肝癌术后接受碘-131微粒肝动脉灌注的患者，其DFS和OS明显优于仅接受肝切除术的患者。随后两项法国和一项澳大利亚的研究也证实了碘-131微粒肝动脉灌注的疗效。然而近年新加坡的一项多中心RCT研究结果显示未能重复上述术后碘-131微粒肝动脉灌注的疗效，故术后碘-131微粒肝动脉灌注对高危肝癌切除术后复发的疗效仍需多中心、大样本RCT研究来证实。

2.3 抗病毒治疗 抗病毒治疗在预防肝炎相关性肝癌术后复发中起着重要作用。多项研究证实核苷类药物能显著降低HBV相关性肝癌术后复发。一项大样本的Meta分析表明，HBV相关肝癌术后使用核苷类药物抗病毒治疗能降低术后早期复发率，提高生存率，尤其是对于术前血清HBV-DNA≥20 000 IU/ml的患者。多项RCT研究和Meta分析发现，肝癌术后使用干扰素能降低肝炎相关性肝癌患者的复发率。

近年直接抗病毒药物（DAAs）的临床应用，使90%以上的丙型肝炎（HCV）患者得到治愈。然而有学者报道，接受DAAs治疗后HCV相关性肝癌患者术后复发率显著提高。也有相反的研究结果认为HCV相关性肝癌术后接受DAAs治疗的患者，其复发率和未接受DAAs治疗的患者无显著差异，OS较未接受DAAs治疗的患者更高。DAAs对HCV患者肝癌复发的影响可能需要更多的多中心、大样本的RCT研究来验证。

2.4 靶向药物 索拉非尼（Sorafenib）是一种抑制肝癌细胞生长的多激酶抑制剂，2008年经SHARP试验及Asia-Pacific试验证实能改善肝癌患者预后，进入临床成为进展期肝癌的一线治疗用药。有学者将其应用于肝癌术后复发的预防，针对肝癌术后高复发风险患者（如低分化肝癌、MVI阳性、大血管侵犯等），术后使用索拉菲尼可以改善患者DFS和OS，但缺乏高级别循证医学证据。一项多中心RCT研究结果显示，肝癌切除术后辅助使用索拉菲尼并不能降低患者术后复发率，对预后也无改善。近年多个酪氨酸激酶抑制剂药物如仑伐替尼、瑞戈非尼和多纳非尼等进入临床，尚未见应用于术后高危复发患者预防的正式报道。2020年本中心参与了由华山医院发起的一项术后高危复发风险患者采用仑伐替尼联合TACE对比单纯TACE的前瞻性多中心队列研究，发现仑伐替尼联合TACE可延长高危复发风险患者术后RFS，并先后在2020年ASCO和2021年ESMO会议上作了报告。此项研究最终结果预计2022年公布，将为术后复发治疗方案提供重要循证依据。

2.5 免疫治疗 多项研究及Meta分析表明，以细胞因子介导的杀伤细胞（CIK）或淋巴因子激活的杀伤细胞（LAK）为方案的术后辅助性免疫治疗可降低肝癌术后复发率。Kuang等报道肝癌术后接种一种自体福尔马林固定的肿瘤疫苗，可降低患者术后早期复发率，延长生存时间。Lee等发现肝癌术后接受树突状细胞疫苗辅助免疫治疗能降低患者术后复发。有关PD-1抑制剂在肝癌术后辅助治疗的疗效目前还无文献报道，但已有多项RCT研究正在进行。

2.6 中医药治疗 传统中医药治疗在我国的肝癌的治疗中一直发挥着一定作用。一项多中心的RCT研究表明，肝癌术后应用槐耳颗粒可以降低患者术后复发率。亦有报道单发小肝癌（≤5 cm）患者术后应用中医药（华蟾素+解毒颗粒）能改善预后，且效果优于术后单纯TACE治疗。

3 总结

肝癌术后复发是影响肝癌患者预后的重要因素，随着对影响术后复发高危因素的认识加深，目前已出现了多种从术前到术后的系列复发预防治疗。相信肝癌患者术后的复发率伴随医学的进步将逐步降低，远期生存率会进一步提高。

（参考文献略，读者需要可向编辑部索取）