PI3K/AKT通路在眼科疾病作用的研究进展

崔海悦，陆 宏*

（南通大学附属医院眼科，江苏 226001）

磷脂酰肌醇3激酶/丝氨酸-苏氨酸激酶（PI3K/AKT）信号通路是影响细胞能量代谢、细胞周期、增殖、迁移、转化、存活和凋亡的重要信号通路[1-2]。PI3K是进化保守的细胞内脂质激酶家族，根据结构特点和底物特异性可以分为Ⅰ类、Ⅱ类和Ⅲ类。Ⅰ类PI3K研究最广泛，按其受体不同又分为ⅠA和ⅠB类，ⅠA类PI3K可以被生长因子酪氨酸激酶（RTKs）或G蛋白偶联受体激活，ⅠB类仅被G蛋白偶联受体激活[3]。Ⅰ类PI3K由p85调节亚基与p110催化亚基p110α、p110β、p110γ、p110δ组合成异二聚体[4]。AKT激酶家族由3种高度同源的亚型AKT1、AKT2和AKT3组成，每一种都有相同和不同的功能[5]。越来越多的研究显示PI3K/AKT信号通路在诸多眼科疾病的发生发展中发挥关键作用，本文就此进行综述。

1 PI3K/AKT信号通路与白内障

白内障是造成视力损害和失明最常见的原因之一[6]。氧化应激反应是白内障主要病理机制[7]，长期慢性氧化应激持续性损伤晶状体上皮细胞，导致细胞凋亡、坏死，最终发展为白内障。近年来研究发现，环状RNA同源结构域相互作用蛋白激酶3（circular RNA homeodomain interacting protein kinase 3，circ-HIPK3）通过调控mirR-221-3p介导的PI3K/AKT信号通路，保护人晶状体上皮细胞（human lens epithelial cell，HLECs）免受凋亡和氧化损伤，为理解年龄相关性白内障的发病机制和治疗提供新的视角[8]。大鼠白内障模型研究发现，miR-182通过激活PI3K/AKT信号通路，抑制晶状体氧化应激和上皮细胞凋亡[9]。白内障摘除术后较常见的后发性白内障，又称为后囊膜浑浊[10]，其主要病理机制是术后残留的晶状体上皮细胞异常增殖、迁移和上皮间质转化[11]。GUO等[12]研究发现转化生长因子β2（transforming growth factor-β2，TGF-β2）通过激活PI3K/AKT/mTOR信号通路促进HLECs发生上皮间质转化，血小板衍生因子（platelet derived growth factor，PDGF）促进晶状体上皮细胞迁移也依赖PI3K/AKT信号通路激活。

2 PI3K/AKT信号通路与葡萄膜疾病

2.1 葡萄膜炎 葡萄膜炎是由感染或自身免疫系统紊乱引起的炎症疾病，影响虹膜、睫状体和脉络膜，也可累及视网膜、玻璃体和视神经等邻近组织[13]。通过实验性自身免疫性葡萄膜炎（experimental autoimmuneuveitis，EAU）模型发现，用于治疗银屑病性关节炎的阿普斯特可能通过抑制PI3K-AKT-FoxO1信号通路磷酸化，调控TH17和Treg细胞来缓解EAU[14]。ZHANG等[15]发现低剂量LPS通过PI3K/AKT信号通路降低房水中TNF-α表达，改善内毒素诱导的大鼠葡萄膜炎。

2.2 脉络膜黑色素瘤 脉络膜黑色素瘤（choroidal melanoma，CM）是成人最常见的原发性眼内恶性肿瘤之一[16]，有较高的转移率。肿瘤微循环在CM转移和肿瘤血供中起重要作用，血管生成是肿瘤发生的关键因素。血管生成拟态（vasculogenic mimicry，VM）观点认为侵袭性黑色素瘤细胞可以产生不依赖于肿瘤血管生成而促进肿瘤灌注血管通道[17]。血管内皮生长因子（vascular endothelial growth factor，VEGF）在CM标本和人脉络膜黑色素瘤细胞系OCM1中均有表达，当siRNA阻断VEGF表达后VM形成受损，侵袭相关基因p-AKT、AKT、MIT-MMP、MMP2和MMP9表达下降，表明在CM中VEGF通过激活PI3K/AKT信号通路诱导VM形成[18]。藤黄酸或PI3K-AKT信号通路抑制剂LY294002分别处理OCM1细胞后，p-AKT/AKT表达显著降低，细胞周期相关分子显著下调，导致细胞生长阻滞，迁移和侵袭力下降[19]。PI3K/AKT信号通路可能是调节CM发生发展的关键机制。

2.3 脉络膜新生血管性疾病 脉络膜新生血管（choroidal neovascularization，CNV）又称为视网膜下新生血管，其发病机制是由脉络膜上新出现血管分支开始，穿过视网膜色素上皮和Bruch膜，生长至视网膜下间隙[20]。激光诱导CNV动物模型研究发现，玻璃体腔注射氧化低密度脂蛋白（oxidized low density lipoprotein，OxLDL）使得CNV面积更大，体外研究发现OxLDL通过激活MEK/ERK通路在早期增加VEGF表达，从而影响CNV的形成，诱导TGFβ2/Smad信号轴导致内皮细胞间质化，影响后期CNV形成[21]。CNV小鼠多沙唑嗪治疗后荧光渗漏、CNV病变面积和厚度明显减少，PI3K/AKT/mTOR激活明显受抑[22]。白藜芦醇通过阻断PI3K-AKT-mTOR信号通路，可降低低氧诱导因子1α（HIF-1α）和VEGF表达，发挥抗血管生成作用[23]。

3 PI3K/AKT信号通路与视网膜疾病

3.1 增殖性玻璃体视网膜病变 增殖性玻璃体视网膜病变（proliferative vitreoretinopathy，PVR）是孔源性视网膜脱离手术失败的主要原因[24]，血-视网膜屏障破坏后在玻璃体腔细胞因子作用下，视网膜色素上皮（retinal pigment epithelial，RPE）细胞发生上皮间质转化、迁移和增殖，在视网膜前表面或视网膜下形成收缩性纤维增殖膜并牵拉视网膜[25-26]。研究发现，PVR患者视网膜中PI3K/AKT/mTOR细胞信号通路激活，在细胞实验中应用该通路特异性抑制剂雷帕霉素和LY294002，RPE细胞增殖受抑[27]。ZHANG等[28]研究证明，糖原合成酶激酶3β（GSK3β）通过抑制PI3K/AKT信号通路而抑制RPE细胞上皮间质转化。荷花碱通过阻断PI3K/AKT，p-p38MAPK和NF-κB信号通路，抑制EGF诱导的RPE细胞迁移和上皮间质转化[29]。纤维连接蛋白（FMOD）通过抑制AKT信号通路磷酸化，从而抑制RPE细胞增殖和迁移[30]。白花丹素抑制PI3K和p38MAPK活化，从而抑制RPE细胞增殖[31]。

3.2 糖尿病视网膜病变 糖尿病视网膜病变（diabetic retinopathy，DR）是糖尿病常见并发症，也是致盲主要原因。长期高糖环境损害视网膜血管内皮，视网膜新生血管形成，引起一系列眼底病变[32]。高糖诱导ARPE-19细胞损伤模型研究发现，红景天苷通过激活PI3K/AKT和AMPK通路可缓解ARPE-19细胞损伤[33]。血管生成抑制剂马斯平通过抑制高糖诱导人视网膜微血管内皮细胞（HRMECs）PI3K和AKT磷酸化，抑制HRMECs增殖、氧化应激和血管生成[34]。过表达miR-7可下调PI3K、AKT、VEGF及其下游靶基因IRS-1表达，抑制糖尿病大鼠视网膜毛细血管内皮细胞和视网膜周围细胞增殖[35]。

3.3 年龄相关性黄斑变性 年龄相关性黄斑变性（age-related macular degeneration，AMD）是老年人不可逆转性失明的最常见原因，临床分为萎缩型和渗出型两种，萎缩型AMD主要特点是进行性视网膜色素上皮细胞萎缩[36]。体外氧化应激模型研究发现，PI3K/AKT参与过氧化氢诱导的ARPE-19细胞损伤的保护作用，PI3K/AKT通路抑制剂LY294002可抑制抗氧化酶表达，并消除白皮杉醇的细胞保护作用[37]。研究发现蒺藜对过氧化氢诱导的ARPE-19氧化损伤具有保护作用，而LY294002预处理后细胞活力显著受抑，其拮抗作用依赖PI3K/AKT-Nrf2信号通路的激活[38]。

3.4 视网膜母细胞瘤 视网膜母细胞瘤（retinoblastoma，RB）是儿童最常见的原发性眼内恶性肿瘤，70%～80%患儿于3岁前发病[39]。SCARA5为抗肿瘤基因，过表达SCARA5基因可抑制PI3K和AKT磷酸化，敲除SCARA5后p-PI3K、p-AKT表达量升高，证明SCARA5可能通过抑制PI3K/AKT信号通路而抑制RB细胞增殖，促进细胞凋亡[40]。XU等[41]研究发现，过表达miR-494通过抑制肿瘤抑制因子PTEN激活PI3K/AKT信号通路，促进RB细胞增殖、侵袭和迁移。雷帕霉素是雷帕霉素靶蛋白（mammalian target of repamycin，mTOR）抑制剂，它通过抑制PI3K/AKT通路抑制RB细胞增殖，促进细胞凋亡[42]。研究发现miR-182通过靶向抑制PI3K/AKT和上调细胞粘附分子2，降低RB细胞活力、侵袭力和血管生成能力[43]。

3.5 早产儿视网膜病变 早产儿视网膜病变

（retinopathy of prematurity，ROP）是导致早产儿视力下降和失明的主要原因，早产儿出生后吸氧，高氧导致活性氧产生，从而引起细胞损伤和视网膜毛细血管破裂[44]。正常不吸氧情况下视网膜处于相对缺氧状态，血管活性物质过度表达，导致视网膜新生血管形成[45]。CW-703和胰岛素样生长因子1受体（IGF-1R）结合后抑制PI3K/AKT激活和下调下游的VEGF表达，抑制高氧诱导的新生血管生成[46]。YU等[47]通过构建氧诱导视网膜病变小鼠模型，发现PI3K/AKT通路抑制剂LY294002治疗后视网膜新生血管形成明显受抑，在缺氧诱导人脐静脉内皮细胞模型中给予LY294002，PI3K、AKT、VEGF表达明显下降，证明LY294002可以通过抑制PI3K/AKT信号通路抑制体内外新生血管的生成。

4 PI3K/AKT信号通路与青光眼

青光眼的特征是视网膜神经节细胞（retinal ganglion cell，RGC）丧失和视神经轴突变性，导致视力损害和失明[48]。下调miR-149能上调青光眼小鼠β-细胞素，激活PI3K/AKT信号通路，从而保护RGC[49]。LI等[50]建立大鼠慢性高眼压青光眼模型，发现长链非编码RNA-MALAT1（LncRNA-MALAT1）激活PI3K/AKT信号通路而抑制RGC凋亡，发挥保护RGC的作用。青光眼滤过术是治疗眼压控制较差患者的有效方法，但手术部位结膜瘢痕形成是手术失败的主要原因。研究发现氯通道阻断剂NPPB可通过抑制PI3K/AKT信号通路，抑制人结膜成纤维细胞增殖、迁移、细胞周期和细胞外基质合成，促进细胞凋亡[51]。全反式维甲酸也是通过抑制PI3K/AKT通路，抑制人结膜成纤维细胞增殖、迁移，促进细胞凋亡，减少Ⅰ型胶原和纤维连接蛋白表达[52]。

5 PI3K/AKT信号通路与甲状腺眼病

甲状腺眼病（thyroid eye disease，TED）是由针对甲状腺受体的自身抗体激活眼眶成纤维细胞引起的自身免疫性疾病[53]，其病理特征是炎症、过多的透明质酸沉积、脂肪或眼外肌肉疤痕组织增加。眼眶成纤维细胞（orbital fibroblasts，OFs）是TED病理的重要介质[54]，促甲状腺激素受体通过直接激活PI3K/AKT信号通路，刺激OFs增殖[55]。透明质酸在细胞外积聚引起TED眼外肌肉水肿[56]。神经节苷脂GT1b具有较强的诱导OFs细胞中透明质酸合成的功能，YOO等[57]研究证实GTb1在转录和翻译水平显著诱导透明质酸合成酶表达，而PI3K或AKT/mTOR抑制剂能抑制透明质酸合成酶表达。

6 PI3K/AKT信号通路与翼状胬肉

翼状胬肉是常见的眼表疾病，表现为结膜到角膜的纤维血管组织过度增生[58]，手术切除是唯一有效的方法，但术后复发率为61%～82%[59]。研究发现miR-218-5p通过抑制PI3K/AKT/mTOR信号通路，抑制表皮生长因子诱导的人翼状胬肉细胞的增殖和迁移[60]。

综上所述，PI3K/AKT在诸多眼科疾病发生发展中发挥作用。激活该通路能保护晶状体上皮细胞免受氧化应激损伤，抑制该通路可抑制白内障术后残余晶状体上皮细胞迁移和纤维化。抑制PI3K/AKT信号通路能抑制脉络膜黑色素瘤细胞和视网膜母细胞瘤细胞生长，减弱细胞迁移和侵袭能力；抑制视网膜色素上皮细胞增殖、迁移及上皮间质转化，进而阻止增殖性玻璃体视网膜病变进展；抑制脉络膜、糖尿病视网膜和早产儿视网膜的新生血管形成。激活该通路可以保护青光眼视网膜神经节细胞，抑制该通路可阻止青光眼滤过术后结膜瘢痕形成。深入研究PI3K/AKT信号通路在眼科疾病中的调控作用，寻找新的治疗靶点，有助于研发有效的靶向药物来治疗手术难以解决的眼部疾病。