肠道菌群与抑郁症关系的研究进展

王凯新,董晓梦,苏毅鹏，陈金波

（1.滨州医学院附属医院神经内科，山东 滨州 256603；2.山东省济南市第三人民医院神经内科，山东 济南 250132;3.滨州医学院附属医院精神科，山东 滨州 256603）

抑郁症是一种流行的且复发率高的神经精神疾病，世界上有超过16%的人口受到抑郁症的影响［1］，给全球公共卫生和经济造成了沉重的负担。抑郁症患者主要临床特征是情绪低落、兴趣减退、有自杀念头以及食欲和睡眠改变等［2］。抑郁症的发病机制复杂，假说众多，其中单胺能缺乏症假说，即突触间隙中血清素、去甲肾上腺素和多巴胺水平的降低，是最常用来解释抑郁症状的理论，而基于此机制的相关药物，并不能满足治疗要求。近年来，肠道菌群与疾病的关系越来越受到人们的关注。研究［3］表明：肠道菌群失调与抑郁症发生存在密切关联，肠道菌群可以通过肠道菌群-肠道-脑（microbiota-gut-brain，MGB）轴影响宿主的行为和情绪，继而诱发抑郁症状。通过调节肠道菌群可以缓解和治疗抑郁症。

虽然肠道微生物群与抑郁症之间的联系已被证实，但肠道菌群在抑郁症发生发展过程中的作用极其复杂，其作用机制仍不完全清楚，且对于直接改变菌群组成的治疗选择、疗效和可靠性的临床前和临床研究很少，循证治疗尚未开发出来，故本文作者在此基础上对肠道菌群与抑郁症的关系进行全面综述。

1 肠道菌群的组成和影响因素

肠道菌群主要由厚壁菌门和拟杆菌门组成，此外还包括放线菌、微囊藻、变形杆菌、梭菌和蓝藻门的成员［4］。肠道菌群的定植从怀孕期间开始，有证据［5］表明：早在胎儿开始吞咽羊水时，即怀孕10周后，微生物就开始在胃肠道定居。而分娩后，肠道菌群的构成差异是由分娩方式（阴道或剖腹产）、喂养方式、饮食、药物（特别是抗生素）、性别和压力等因素决定的。

1.1 分娩方式和喂养方式 出生后，肠道菌群主要影响因素包括母体细菌和营养物质，分别取决于分娩方式和喂养方式。研究［6］表明：与阴道分娩比较，剖宫产术后的拟杆菌丰度较低。同时，母乳的成分，如活微生物、代谢物、免疫球蛋白A（immunoglobulin A，IgA）、免疫细胞和细胞因子等，也与肠道菌群的形成有关［7］。

1.2 抗生素 抗生素会改变肠道菌群的共生菌，导致肠道菌群失调，从而引发精神障碍［8］。研究［6］表明：在分娩时以及1个月和3个月时暴露于抗生素的婴儿中观察到双歧杆菌的丰度降低。使用口服抗生素混合物包括氨苄西林、链霉素和克林霉素可以诱导小鼠肠道菌群失调，导致焦虑和抑郁样行为增加，而应用益生菌后，小鼠焦虑行为、抑郁样行为和认知均有所改善［9］。

1.3 饮 食 饮食诱导的肠道菌群的变化是直接而快速的，菌群水平在约24 h内根据饮食的变化进行调整，不健康的饮食（高脂饮食）破坏肠道菌群组成，降低肠道菌群多样性和丰富度。RININEELLA等［10］研究证明：食用高脂肪和动物蛋白饮食可以使肠道放线菌升高。缺乏镁（Mg）的饮食也被证明改变了小鼠的肠道菌群，并增加了其在强迫游泳实验中的不动时间［11］。肠道菌群也可以利用宿主饮食成分产生对宿主有益的神经活性分子［12］。研究［13］显示：富含 ω-3多不饱和脂肪酸和维生素A的饮食对压力诱导的认知行为和肠道菌群失调有预防作用。

1.4 性 别 性别是诊断许多神经精神健康疾病的关键因素，包括抑郁症、焦虑症、帕金森病、多发性硬化症和神经性厌食症等［14］，在一定程度上可以归因于不同性别之间性激素差异和社会学因素差异等。最近的研究［15］表明：性别可以影响肠道菌群的复杂性和多样性；而肠道菌群也可以直接或间接地影响性类固醇激素和中枢系统的激活。研究［16］证明：肠道菌群的性别差异，不仅与疾病的患病率差异有关，还与疾病的严重程度有关。

1.5 压力和应激 不同的压力（社会压力、情感压力、化学压力和不良饮食压力等）均会影响肠道菌群组成，从而改变肠道黏膜通透性，导致各种代谢途径的改变［17］。在慢性不可预知的温和压力下，动物暴露在约束、食物或水剥夺、肮脏的笼子和笼子倾斜等环境中，表现出肠道菌群和代谢特征的失调［18-19］。在应激模型（习得性无助）中，易感大鼠肠道中乳杆菌和梭状芽孢杆菌的数量明显高于对照组［20］。

2 肠道菌群与抑郁症的相互影响

2.1 抑郁症对肠道菌群的影响 与健康成年人比较，抑郁症患者肠道菌群多样性、微生物的丰富度和均匀度均有所不同，较少数量的细菌分类群与抑郁症有关联。抑郁症患者与正常对照组之间的肠道菌群差异主要表现：在门的水平上，与正常对照组比较，重度抑郁症患者肠道中放线菌门的比例较高［21］，类杆菌丰度较低［22］；在科的水平上，与正常对照组比较，重度抑郁症患者肠道中普雷沃氏菌科的丰度较低，抑郁症状也与普雷沃氏菌科呈负相关关系［21］，放线菌科、椰子菌科、双歧杆菌科、乳杆菌科、颤螺菌科和链球菌科丰度较高［23-24］；在属的水平上，重度抑郁症患者肠道中萨特氏菌属和粪杆菌属丰度较低，爱格士菌属、欧陆森氏菌属和柯林斯氏菌乳杆菌属丰度较高［24］。

2.2 肠道菌群的改变对抑郁症的影响 抑郁症可以影响肠道菌群的组成和代谢活动，同样肠道菌群也可以通过体液和神经机制影响大脑［25］，某些特定菌种失调可能通过MGB轴复杂的网络途径而导致患者社会行为受损，增加抑郁易感性，导致抑郁障碍。研究［26-27］显示：与安慰剂比较，益生菌补充可明显降低血清中犬尿氨酸/色氨酸比率，通过肠道菌群分布的改变和肠道通透性的调节，恢复肠道内的状态，抑制抑郁症过程中的免疫炎症级联反应，并改善精神疾病患者的相关症状。从5例未用药的抑郁症患者向无菌小鼠进行粪菌移植（fecal microbiota transplantation，FMT），在微生物群转移2周后小鼠抑郁样行为明显增加，而接受健康对照组粪菌移植的无菌小鼠，则未出现抑郁相关行为［28］。来自健康宿主的移植也可以改善抑郁模型小鼠的抑郁症状［29］。上述研究结果均为肠道菌群在抑郁症中起关键作用提供了强有力的证据。

3 肠道菌群对抑郁影响的病理机制

MGB轴功能障碍可能在抑郁症的发病机制中起重要作用，其机制可能涉及下丘脑-垂体-肾上腺（hypothalamus-pituitary-adrenal，HPA） 轴、 中 枢神经系统、肠神经系统、免疫系统、神经递质、神经调节物质、肠黏膜屏障和血脑屏障途径［30］。

3.1 HPA轴HPA轴提供对应激刺激的主要生物反应，其过度活动是引起抑郁的因素之一［31］。HPA轴始于下丘脑室旁核，下丘脑室旁核产生促肾上腺皮质激素释放激素，刺激垂体前叶分泌促肾上腺皮质激素 （adrenocorticotropic hormone，ACTH），最终诱导糖皮质激素的分泌。肠道菌群和HPA轴之间存在联系，研究［32］表明：与常规饲养的小鼠比较，雄性无菌小鼠具有过度反应的HPA轴，导致应激刺激后皮质酮和ACTH水平升高。

肠道菌群失调可导致各种介质的释放，如促炎细胞因子、微生物抗原和回肠皮质酮等，通过血脑屏障并激活HPA轴［33］。一些肠道菌群还可以通过释放神经递质与迷走神经传入相互作用［34］，孤束核接受来自膈下迷走神经的输入，通过去甲肾上腺素能神经元激活HPA轴［35］。应激诱导HPA轴的激活也可以影响肠道菌群的组成，HPA通过肾上腺皮质释放的糖皮质激素、皮质醇影响肠道通透性和肠道菌群结构，同时皮质醇还可以直接激活胃肠道中的常驻免疫细胞和外源性初级传入神经元细胞［36］。

3.2 免疫炎症反应 免疫炎症可导致和维持抑郁症状。研究［37］显示：在一些抑郁症患者中，外周血中的促炎细胞因子水平均升高，抑郁症好转患者的细胞因子和C反应蛋白的水平也有所改善。同样，在生命早期暴露于母体剥夺的大鼠在成年后表现出抑郁样行为，促炎症细胞因子和小胶质细胞激活也增加［38］。上述研究表明：抑郁症与小胶质细胞激活和促炎症细胞因子增加有关。

在正常状态下，外周细胞因子是亲水性的，相对分子质量大，不能通过血脑屏障，当肠道菌群受到不同外界刺激的影响，可导致致病菌和有益菌之间的不平衡，从而改变肠道和血脑屏障的通透性，细菌及其代谢物可以穿过血脑屏障，通过细菌自身或释放促炎细胞因子和细菌代谢产物来激活免疫反应，导致神经炎症［39］。同时外周的促炎细胞因子进入大脑后还可以导致小胶质细胞的激活。

小胶质细胞是中枢神经系统的固有免疫细胞，正常的肠道菌群对小胶质细胞成熟和稳态起重要作用［40］，肠道菌群的枯竭或复杂性的降低会改变小胶质细胞的形态［41］。在无菌小鼠中，注射脂多糖未能诱导肿瘤坏死因子α（tumor necrosis factor-α，TNF-α） 和白细胞介素 1（interleukin-1，IL-1） 的上调以及悬尾实验中的抑郁样行为，表明肠道菌群是脂多糖诱导小胶质细胞变化和抑郁行为的重要桥梁［42］。中枢小胶质细胞激活后可导致细胞因子增加，通过释放可破坏大脑上皮细胞并损害血脑屏障的活性氮和氧而加剧神经毒性［43］。

3.3 神经递质 神经递质在调节各种胃肠道功能以及胃肠道神经内分泌、免疫系统，维持整个人体的动态平衡，调节与抑郁等情绪障碍有关的神经回路发育和可塑性方面起着关键作用［44］。在胃肠道产生的神经递质包括5-羟色胺、去甲肾上腺素、多巴胺、谷氨酸和γ-氨基丁酸等［45］。

机体外周血和大脑中的5-羟色胺均受到肠道菌群的影响。研究［46］表明：与对照组比较，无菌小鼠血浆中5-羟色胺前体色氨酸水平明显升高，而海马组织中5-羟色胺1A受体和5-羟色胺2A受体mRNA表达水平也明显升高。肠道菌群中的某些属，如念珠菌、链球菌、大肠杆菌和肠球菌均能直接产生5-羟色胺，肠道5-羟色胺在激活肠神经和胃肠道功能中起着至关重要的作用。而多巴胺可以调节重症抑郁症患者的核心特征—快感缺乏症，多巴胺由许多不同的细菌种类产生，包括蜡状芽孢杆菌、蕈状芽孢杆菌、枯草杆菌、大肠杆菌、蜂房哈夫尼菌、肺炎克雷伯氏菌、摩根氏菌、普通变形杆菌、黏质赛氏杆菌和金黄色葡萄球菌［47］。多巴胺还影响肠道运动和肠道分泌，在肠脑沟通中发挥着至关重要的作用。屎肠球菌是胃肠道菌群的天然成员，可通过多巴胺能途径调节免疫系统并影响宿主［48］。同时，长期使用双歧杆菌治疗的小鼠显示出多巴胺和5-羟色胺水平的增加和抑郁样行为的改善［49］。γ-氨基丁酸 （γ-aminobutyric acid， GABA）被认为是大脑中主要的抑制性神经递质，参与多种生理和心理过程，GABA系统的功能障碍与包括抑郁症在内的多种神经精神障碍有关。肠道菌群能够产生或消耗GABA，会影响循环中的GABA水平，有研究［47］表明：无菌小鼠血清中的GABA水平明显降低。

3.4 微生物衍生物 微生物衍生的短链脂肪酸（short-chain fatty acids，SCFAs），以醋酸、丙酸和丁酸为代表，由肠道菌群通过发酵复杂的多糖而产生，可以通过门静脉进入循环，随后进入外周器官和大脑，被广泛认为是肠道MGB轴的重要调节因子。

研究［50］表明：口服SCFAs可缓解C57BL/6J雄性小鼠的心理应激诱导的肠道通透性增加，同时也减少旷场实验中小鼠的焦虑样行为和强迫游泳实验中小鼠的抑郁样行为，提示上述代谢物可作为抗抑郁药物或佐剂发挥作用。SCFAs可以促进肠道稳态，增强结肠肠上皮细胞屏障的完整性，降低通透性［51］，从而阻止微生物及其产物进入循环，启动免疫反应。此外，SCFAs可以调节小胶质细胞的成熟［41］，降低小胶质细胞的活性，限制局部炎症过程。研究［50］表明：SCFAs可以降低HPA轴相关编码蛋白的表达。更重要的是，SCFAs可以激活内皮细胞产生荷尔蒙和其他多肽［52］。

丁酸是一种最重要的SCFAs，其在大肠中由几个细菌属大量产生，如梭状芽孢杆菌和丁酸弧菌等［53］。丁酸有抗炎、神经保护和促进微生物稳态的作用，在临床前模型中观察到对抑郁样症状的益处［54］。丁酸一方面可以通过增加紧密连接蛋白来恢复血脑屏障的完整性，另一方面在免疫应答过程中下调巨噬细胞中促炎介质的表达，促进巨噬细胞和内树突状细胞中抗炎因子—白细胞介素10（interleukin-10，IL-10） 的表达［55］。

4 肠道菌群治疗抑郁症的前景

肠道菌群干预治疗主要目的是恢复肠道微生物群的组成，干预措施主要包括益生元、益生菌和FMT等。

4.1 益生元 肠道菌群也需要食物来维持其生命周期，为有益细菌物种自我繁殖提供的营养物质被称为益生元，可以作为益生菌的辅助物质，并有可能用于抑郁症的治疗［56］。临床研究［57］表明：焦虑和抑郁症患者在给予不同益生元（低聚半乳糖和短链低聚果糖）后，粪便中双歧杆菌增加，焦虑和抑郁症状减轻。脆弱拟杆菌和普氏粪杆菌等益生菌能从纤维中合成脂肪酸代谢物，如醋酸、丁酸盐和丙酸［58］，因而纤维被普遍认为是主要的益生物质。除此之外，ω-3脂肪酸、低聚果糖和低聚半乳糖已被证明是对肠道MGB轴有积极作用的益生元［59］。

4.2 益生菌 可以通过向肠道菌群中添加细菌对疾病来进行干预，所添细菌对健康产生有益影响的被称为益生菌。研究［60］显示：暴露在慢性束缚应激下的小鼠有抑郁样行为和神经炎性标志物的增加，而摄入益生菌（青春型双歧杆菌）21 d能够逆转上述变化。在一项针对难治性抑郁症患者的临床试验中，益生菌与5-羟色胺再摄取抑制剂的联合应用明显改善了抑郁症患者的抑郁评分和生活质量，停用益生菌佐剂后患者抑郁症复发［61］。因此，益生菌能够改善抑郁症患者的症状，特别是对难治性抑郁症患者疗效更佳。

4.3 FMT FMT是从健康供体粪便中获得的肠道微生物群引入患者胃肠道。通过口服胶囊给药或结肠镜给药使受者的肠道菌群与捐赠者的相似，FMT是可以迅速而明显改变肠道菌群组成的治疗方法［62］。FMT可以逆转应激诱导的肠道菌群失调，通过减轻慢性应激引起的星形胶质细胞功能障碍，缓解抑郁和焦虑样行为［19］。近期临床研究［63］显示：对溃疡性结肠炎和克罗恩病患者，在FMT前后采用贝克抑郁量表、症状自评量表和Moudsley强迫量表进行精神病学检查测评，FMT后1个月各量表评分明显下降，患者的焦虑和抑郁症状明显减轻。研究［64］显示：1例患者在一次应激事件后出现抑郁综合征，最初接受了6个月的抗抑郁和抗精神病药物、益生菌、胃肠动力调节剂和补充消化酶的治疗，无效后进行了FMT，4 d后患者抑郁症状改善，食欲增加，说话增加，嗜睡减少，随访12个月，评价抑郁症各指标均明显改善，粪便高通量测序显示：FMT使患者肠道菌群中厚壁菌门和毛螺旋菌科家族明显增加以及类杆菌的明显减少。

5 展 望

抑郁障碍在世界范围内日益受到关注，肠道菌群在抑郁症的机制研究及治疗中发挥着重要的作用。无菌小鼠及多组学（宏基因组、转录组学和代谢组学等）联合分析在基础实验及临床研究的广泛应用，将进一步揭示肠道菌群与抑郁症的关系。自从认识到肠道菌群在抑郁症中发挥着重要作用以来，研究者一直在努力用FMT来改善抑郁症患者肠道菌群的组成，FMT将成为抑郁症的前沿性治疗方法，使抑郁症个性化的精准治疗成为可能。但要确定益生菌治疗抑郁症的真正临床疗效还需要进一步的大规模人群试验，抗抑郁作用的持久性还需要进一步随访数据；FMT还需对捐献者实施严格的筛查和检测程序，同时在应用时其中可能的风险还需要进一步的研究。因此，FMT作为一种干预治疗抑郁症的手段，还需要进行大量的研究。