以皮疹为首发症状的成人斯蒂尔病一例

潘琦 李琰华 李俊伟

斯蒂尔病本是指系统型起病幼年型慢性关节炎，是一种炎症性自身免疫性疾病，但相似的疾病也可发生于成年人，即称为成人斯蒂尔病（Adult onset Still’s disease，AOSD）［1］。该病发病年龄以15～25岁和36～45岁居多［2］，男女发病率相似，发病率估计为每年0.34/10万［3］，在法国，发病率略低，约每年0.16/10万［4］。临床特征多为发热、关节炎和（或）关节痛、皮疹、中性粒细胞增多，严重者可伴肝功能受损等多系统损害［1］。皮疹是早期确诊AOSD的重要线索，典型的皮疹表现为与热峰同时出现和消退的一过性丘疹或斑疹，不伴瘙痒，此外，持久瘙痒性斑块、呈荨麻疹样、鞭笞样等非典型皮损也可见［5］。目前AOSD病因和发病机制尚不明，临床表现多为不典型症状，且缺乏特异性的诊断指标。本文报道以皮疹为首发症状AOSD 1例。

1 临床资料

1.1 一般资料 患者女性，21岁，因“反复发热2周”就诊于本院发热门诊。患者2周前无明显诱因下出现间断反复发热，体温38.8～40.3℃间波动，伴有畏寒、寒战，有咽痛，偶有干咳，并伴有近端指间关节肿痛、踝关节肿痛，严重时不能正常行走。曾在外院查血常规：白细胞计数2.7×109/L，中性粒细胞1.3×109/L，嗜酸性粒细胞0.01×109/L，超敏C反应蛋白11.89 mg/L。当时考虑上呼吸道感染，予服用美林、泰诺、头孢后仍反复发热。查体时，可见患者颜面部、颈背部、四肢泛发皮疹。追问病史，患者诉5个月前无明显诱因下出现双肘关节少量皮疹，伴轻微瘙痒不适，自行涂抹药膏后症状好转。后发热前1个月再次突发全身皮疹，多见于颈背部、臀部、大腿，伴剧烈瘙痒难忍，外院查IgE144，考虑为“特应性皮炎”，予抗过敏对症治疗，效果不佳。门诊拟“发热待查”收住入院。病程中患者无咳痰，无胸闷气促，无恶心呕吐，无腹痛腹泻，无意识障碍，无体力下降，食欲差，睡眠正常，体重无明显变化，二便正常。既往史、个人史及月经史无殊。家族史：父亲患有牛皮癣。入院体格检查：体温：38.9℃，脉搏：134次/min，呼吸：20次/min，血压：95/67 mmHg 神志清，精神可，全身躯干四肢可见多处红斑，双侧颈部和锁骨上未及肿大的浅表淋巴结。咽充血，扁桃体Ⅰ度肿大。两肺呼吸音清，未闻及明显干湿罗音。心律齐，各瓣膜区未闻及明显病理性杂音。腹平软，无压痛，肝脾肋下未及。脊柱四肢无畸形，双下肢稍肿，双手中、环指关节稍有肿大，有压痛。神经系统查体阴性。实验室及辅助检查：入院后查血常规示：白细胞计数4.55×109/L，中性粒细胞计数3.3×109/L，淋巴细胞计数0.9×109/L，中性粒细胞分类71.9%，血红蛋白106 g/L，超敏C反应蛋白23.8 mg/L。生化示：白蛋白31.5 g/L，谷丙转氨酶19 U/L，谷草转氨酶61 U/L，AST：ALT 3.21，总胆固醇2.23 mmol/L，乳酸脱氢酶788 U/L。凝血功能示D-二聚体2350μg/L。血沉32 mm/h。降钙素原0.3 ng/mL。铁蛋白1810.8μg/L。内毒素检测62.5pg/mL。粒细胞碱性磷酸酶90%，NAP积分95分。总T细胞（CD3+）87.8%。HLA-B27（-）。炎症与免疫细胞因子：IL-6 7.76 pg/mL，IL-10 5.33 pg/mL，IFN-γ152.16 pg/mL。EB病毒抗体：EB病毒VCA-IgG 618.0 U/mL，EB病毒核心抗原IgG＞600.0 U/mL，EB病毒核心抗原IgA 1.7COI，EB病毒DNA阴性。TORCH：风疹病毒-lgG抗体 56.82 U/mL，巨细胞病毒-lgG抗体1902.09 U/mL，单纯疱疹病毒1型-lgG 358.29 U/mL。巨细胞病毒-lgM抗体、柯萨奇病毒-lgM抗体、肺炎支原体lgM抗体、结核感染T细胞、心磷脂抗体、抗环瓜氨酸肽抗体、ANCA、抗核抗体均为阴性，甲状腺功能+TPO、传染病检测、免疫球蛋白分型及补体C3、C4未见明显异常。腹部超声：脾大，脾脏厚约46 mm。甲状腺及颈部淋巴结超声：双侧锁骨上异常肿大淋巴结探及。乳腺、腋窝淋巴结及腹股沟超声：双侧腹股沟淋巴结探及。静息心电图、心脏超声未见明显异常。

1.2 诊治经过 患者入院后体温仍波动升高，予美能片改善皮疹、洛索洛芬片治疗关节肿痛、吲哚美辛栓降温、开瑞坦片抗过敏等对症治疗，并积极寻找病因。患者行浅表B超检查：浅表多发淋巴结肿大。PET-CT示：躯干骨（脊柱诸骨、胸廓诸骨、骨盆诸骨）FDG代谢弥漫性增高；肝脾肿大（脾脏FDG代谢弥漫性增高）；双颈部、双侧锁骨区、双腋窝、纵隔内、双侧腹股沟区多发淋巴结增大伴FDG代谢不同程度增高；需鉴诊免疫相关疾病或血液系统疾病，建议行骨穿。排除禁忌证后行骨髓穿刺术，骨髓细菌真菌培养、血培养未见明显异常。骨髓血液细胞学分析：①红系增生偏低，可符合慢性病贫血。②粒系明显增生，个别部位原始细胞易见，中、晚幼粒细胞阶段比例偏高，反应性骨髓象可能，暂不排除血液系统肿瘤。为进一步明确诊断，行右侧颈部淋巴结切除活检。病理检查提示：右颈淋巴结结构保存，淋巴窦开放，淋巴组织增生，以副皮质区增生及窦组织细胞增生为主，符合淋巴结反应性增生。免疫分型：淋巴结组织样本未见明显淋巴瘤克隆。组织内的细胞组成上，以T细胞为主，B细胞占17.645%，其余为少量单核/巨噬细胞、嗜酸粒细胞、中性粒细胞、浆细胞，不排除免疫相关疾病可能。结合骨穿、PETCT、淋巴结活检病理结果，排除血液系统疾病。治疗期间患者体温仍反复，监测白细胞、中性粒细胞、CRP、血沉及铁蛋白仍在升高，目前暂无感染及肿瘤可能，考虑成人斯蒂尔病可能性大。2021年1月19日遂加用甲泼尼龙40mg静脉滴注抗炎，辅以雷贝拉唑护胃、钙尔奇D片+阿法骨化醇预防骨质疏松。甲泼尼龙使用1周，期间患者四肢及面部皮诊明显减退，体温36.5～37.5℃波动（较前明显好转），复查铁蛋白呈下降趋势，但白细胞计数、中性粒细胞计数、CRP仍上升，肝功能已好转，加用甲氨蝶呤片7.5 mg，1次/周，调节免疫，密切观察患者血细胞及铁蛋白变化，监测肝功能，定期门诊随访。

1.3 出院随访 予泼尼松片50 mg，1次/d、甲氨蝶呤片7.5mg，1次/周，辅以叶酸片预防甲氨蝶呤相关不良反应、美能片改善皮疹、氯雷他定抗过敏、雷贝拉唑护胃、钙尔奇D片+阿法骨化醇预防骨质疏松。出院2周后，门诊随访，患者已无反复发热。皮疹瘙痒、关节疼痛较前明显好转，考虑治疗有效。6周后，复查铁蛋白4.8μg/L，超敏C反应蛋白0.2mg/L，血沉14 mm/h。患者症状控制，病情稳定，为减少激素用量，改泼尼松片45 mg，1次/d；甲氨蝶呤片10 mg，1次/周，辅助治疗同前，继续门诊随访。

2 讨论

AOSD是一种病因及发病机制尚不明的炎症性多系统疾病。目前已有较多研究推测其发病可能与某些感染、遗传因素及机体固有免疫等有关。其中传染性因素可作为该疾病的触发因素。研究认为AOSD的发病可能与自身炎症反应综合征存在类似发病机制可能，具有人类白细胞抗原（human leukocyte antigen，HLA）连锁的遗传因素也在疾病的发生和发展中起致病作用［6］，尤其是HLA-DQα1和HLA-DRβ1在AOSD病理生理中起重要作用［7］。

AOSD以发热、关节及肌肉症状、皮疹为主要临床特征。（1）发热：通常是每日发热，体温多达39℃以上，常于傍晚时体温升高，多成典型的弛张热，未经退热可在次日清晨降至正常。（2）关节及肌肉症状：约64%～100%的AOSD患者出现关节及周围软组织疼痛、肿胀和压痛［8］。初始为局部轻微疼痛，随着病情的加重可累及多关节。通常累及膝关节、腕关节、踝关节、肘关节，也可涉及到近端指间关节和肩关节。（3）皮疹：典型皮疹为橘红色斑疹或斑丘疹，也可呈荨麻疹样皮疹，主要累及胸部、腹部和四肢，偶尔累及手掌和脚底，通常与发热并行。其他可能出现的临床表现：包括肝酶升高、脾肿大、淋巴结肿大、咽痛、非化脓性咽炎等，还可出现严重的系统损害，如心脏、肺，可出现心包炎、胸膜炎、胸腔积液、弥漫性肺泡出血等。无菌性脑膜炎是神经系统受累时最常见的表现。另外，AOSD患者还可合并一种巨噬细胞活化综合征，其特征是分化的巨噬细胞参与吞噬造血细胞，可出现全血细胞减少与急性呼吸窘迫综合征［9］。

我国对AOSD的诊断主要推荐使用美国Cush标准和日本Yamaguch标准。AOSD的治疗遵循个体化治疗的原则，尚无统一标准。治疗目标为缓解症状，预防远期并发症。由于本病极易复发，因此长期随诊十分重要。目前我国指南推荐的治疗药物包括非甾体抗炎药、糖皮质激素、改变病情抗风湿药物（DMARDs）、生物制剂和其他部分植物制剂［1］。目前在临床上以非甾体抗炎药作为急性发热、炎症期的初始治疗药物，但该药治疗剂量大、服用后不良反应多且疗效一般，已不被推荐单独使用于控制病情。而糖皮质激素则可根据病情轻重调整剂量迅速缓解病情，甚至达到稳定［10］，待症状控制、病情稳定1～3个月后逐渐减量，以最小有效量维持治疗。激素使用后仍不缓解或激素减量复发，加用DMARDs，同时也是病情稳定后作为减少激素用量、维持治疗药物。应用最广泛的DMARDs是甲氨蝶呤，对约70%的患者有效［11］。对于严重系统损害、难治、重症AOSD患者，在加用DMARDs的基础上，联合糖皮质激素冲击治疗，必要时使用生物制剂［12］。其中抗白细胞介素-1受体制剂和抗白细胞介素-6受体制剂对AOSD患者的全身和关节炎症有较好的治疗作用［13］。

本例患者以反复皮疹为首发症状，伴瘙痒，需与皮肤感染、荨麻疹、荨麻疹性血管炎、慢性单纯性苔藓、皮肤淀粉样变、色素性痒疹等皮肤瘙痒病相鉴别，但抗组胺药治疗效果不佳。后出现反复发热2周，伴有双手近端指尖关节肿痛、踝关节肿痛，单纯抗生素治疗效果不佳，白细胞总数及中性粒细胞计数入院来逐渐升高，血沉偏快，肝功能异常，铁蛋白升高明显，伴有脾大、淋巴结肿大，诊断倾向结缔组织病。抗ENA、抗环瓜氨酸肽抗体、ANCA、ACA、类风湿因子等均为阴性，可与类风湿关节炎、风湿性关节炎、系统性红斑狼疮等疾病鉴别。完善相关检查，排除细菌、病毒、支原体等病原菌感染，心脏彩超无殊，排除亚急性感染性心内膜炎，骨髓穿刺提示反应性骨髓象，淋巴结活检提示淋巴结反应性增生。根据美国Cush标准，满足主要标准4项+次要标准3项；日本Yamaguch标准，满足主要标准3项+次要标准4项，且相关检查排除感染、肿瘤及其他风湿性疾病，考虑成人AOSD。药物上使用糖皮质激素泼尼松迅速缓解病情，联合DMARDs甲氨蝶呤控制疾病。治疗后体温下降，铁蛋白下降明显，症状好转，考虑治疗有效。贫血、碱性磷酸酶和乳酸脱氢酶升高、白蛋白降低、血沉升高、超敏C反应蛋白升高以及血清铁蛋白升高等实验室检查结果多提示AOSD的可能性大［14］。BRUNO［15］发现铁蛋白参与炎症过程，与组织细胞-巨噬细胞系统激活有关，当血清铁蛋白超过正常值的5倍，即＞1000μg/L，高度提示AOSD；血清铁蛋白的波动还可作为疾病活动的标志，随着病情的好转，铁蛋白可逐渐下降至正常范围。

总之，由于AOSD的发病机制不明且临床表现特异性不强，AOSD作为一个排他性诊断，漏诊、误诊率较高。铁蛋白可作为相对标志物。本例患者虽以反复发热为主诉，但以皮疹作为起病首发症状，在临床上遇见类似患者，应注重病史询问，警惕AOSD，做到早诊断、早治疗。