血管紧张素转化酶2在慢性肾脏病中的研究进展

方鸽 鲁科达

慢性肾脏病（chronic kidney disease，CKD）的防治已成为世界各国所面临的重要公共卫生问题，据流行病学调查数据显示，全球范围内一般人群CKD的患病率达14.3%［1］，我国CKD患病率达10.8%［2］。肾素-血管紧张素系统（renin angiotensin system，RAS）通过维持血压稳态和电解质平衡在心血管疾病和肾脏疾病中起重要作用，其过度激活与CKD进展有关。血管紧张素转化酶-血管紧张素Ⅱ-血管紧张素Ⅱ1型受体（angiotensin converting enzyme-angiotensinⅡ-angiotensinⅡ type 1 receptor，ACE-AngⅡ-AT1R）轴是目前公认的RAS经典轴。近年来，RAS新成员血管紧张素转化酶2（angiotensin converting enzyme 2，ACE2）被发现具有肾脏保护机制，主要通过血管紧张素转化酶2-血管紧张素（1-7）-Mas受体（angiotensin converting enzyme 2-angiotensin（1-7）-MAS receptor，ACE2-Ang（1-7）-MAS）轴发挥拮抗经典轴的作用［3］，新轴的发现丰富RAS的内涵。随着对ACE2的不断认识，其可能成为防治CKD的重要靶点，本文对近年来ACE2在CKD中尤其是糖尿病肾病和IgA肾病的研究进展进行综述。

1 ACE2的结构和功能

ACE2是首个人类ACE同源物，是定位于X染色体上的Ⅰ型跨膜糖蛋白，分子量约120kDa。与ACE类似，ACE2有两个结构域，包括氨基端催化结构域和羧基端结构域，氨基端催化结构域中有一个活性位点即锌金属肽酶结构域，与ACE金属蛋白酶催化区域约有42%的氨基酸序列相同［4］，其活性受金属蛋白酶结构域蛋白（ADAM）17调节［5］。羧基端结构域与一种非催化蛋白collectrin有48%的序列同源性，该蛋白有益于肾脏氨基酸吸收、胰腺β细胞增殖和胰岛素分泌［6］。ACE2具有高度组织特异性，主要存在于人体心脏、肾脏和睾丸中，在大脑、肺和肠组织中也被发现［7］。ACE2能水解多种底物，尤其对 AngⅡ有高度亲和力，ACE2对AngⅡ的催化效率是AngⅠ的400倍［8］。ACE2直接将AngⅡ水解成Ang（1-7）或将AngⅠ水解成血管紧张素（1-9）（Ang（1-9）），Ang（1-9）在ACE或中性内肽酶（NEP）作用下生成Ang（1-7）。除了依赖ACE2的途径外，AngⅠ还可以通过脯氨酸内肽酶直接产生Ang（1-7）［6］，但Ang（1-7）主要是通过ACE2对AngⅡ的作用产生的。

Ang（1-7）是由天冬氨酸、精氨酸、缬氨酸、酪氨酸、异亮氨酸、组氨酸和脯氨酸组成的七肽［9］。Ang（1-7）拮抗RAS主要效应肽AngⅡ，发挥血管舒张、抑制细胞生长、抗血栓形成、抗炎和抗纤维化作用，与Mas受体激活有关［10］。Mas受体是一种七个跨膜结构域的G蛋白耦联受体，对Ang（1-7）具有较高的亲和力［11］。Ang（1-7）与Mas受体结合可能涉及磷脂酰肌醇-3激酶/蛋白激酶B/转录因子FoxO1（PI3K/AKT/FOXO1）信号通路激活［12］。ACE2-Ang（1-7）-Mas轴似乎代表RAS的内源性反调节途径，核心成员ACE2可能作为某些慢性疾病的治疗靶点。

2 ACE2在CKD中的研究

RAS对于调控人类肾脏有关键作用，AngⅡ是CKD进展的主要因素。ACE2在肾小管上皮细胞、内皮细胞、系膜细胞血管平滑肌细胞中高度表达［13］，促进Ang（1-7）生成，减轻AngⅡ导致的肾脏损伤。多种肾病模型表明ACE2的减少与肾小球和肾小管损伤及纤维化有关［14-15］，因此增加ACE2可能是减轻肾脏病进展的有效策略。

2.1 ACE2与糖尿病肾病 RAS的异常激活在糖尿病肾病（diabetic nephropathy，DN）进展中起主要作用，高糖上调ACE的mRNA水平，增加AngⅡ，促进DN患者肾脏炎症和纤维化［16］。GORU等［15］报道ACE2在糖尿病动物模型中的表达和活性降低，给雄性Akita小鼠补充人重组ACE2（rhACE2），结果发现小鼠的蛋白尿、血浆AngⅡ水平下降，肾小球肥大和系膜基质扩张减轻。用ACE2激活剂乙酰二胺（DIZE）干预也观察到类似效果，DIZE降低Akita小鼠整个肾脏ACE mRNA表达，增加肾小球ACE2 mRNA表达，且显著降低尿中ACE2水平。DN患者尿中ACE2增加，与近端肾小管功能障碍呈正相关，与肾小球滤过率（eGFR）呈负相关，大多数研究证实尿中ACE2活性不会被血管紧张素转化酶抑制剂（ACEI）和AT1R阻滞剂（ARB）改变，因此尿ACE2被列为预测早期DN进展的良好生物标志物［17］。核因子E2相关因子2（nuclear factor erythroid 2-related factor 2，Nrf2）介导的肾内RAS基因表达，导致糖尿病患者的肾损伤，研究发现［18］Nrf2基因缺失的糖尿病小鼠蛋白尿和肾小管间质纤维化减轻，肾近端小管细胞中ACE2和Mas受体表达增加，ACE、转化生长因子β1（TGF-β1）表达降低。因此，增加ACE2表达在减轻DN肾损伤中极具潜力。目前，国内外以ACEI/ARB类药物作为首选药物控制DN，有研究报道［19］ARB类药物坎地沙坦在治疗DN时存在剂量效应，中高剂量坎地沙坦能改善糖尿病小鼠的蛋白尿和肾小管损伤，减少纤维化，增加ACE2、Mas表达，超高剂量却加重肾损伤。徐晶等［20］发现由丹参、川芎、地龙、全蝎、水蛭组成的化瘀通络中药能上调ACE2、Mas mRNA及其蛋白的表达，激活ACE2-Ang（1-7）-Mas轴，发挥降尿蛋白作用，保护DN大鼠肾脏，且效果优于对照组ARB类药物的干预作用。张艳霞等［21］发现钠-葡萄糖协同转运蛋白2（SGLT-2）抑制剂联合ARB药物比单用ARB药物具有更好的降蛋白疗效，SGLT-2抑制剂发挥降蛋白作用也可能与上调ACE2有关。因此，寻找激活ACE2-Ang（1-7）-Mas轴的靶向药物是治疗DN的重要策略。此外，研究发现［22］，ACE2 缺乏加剧女性糖尿病患者AngⅡ诱导的高血压、蛋白尿和肾小球肥大，而加剧男性糖尿病患者AngⅡ介导的肾小球肥大、系膜扩张和足细胞丢失，未来根据性别差异针对DN中RAS的研究将有明显价值，并可能随着性别导向的疗法对肾脏病学领域产生影响。

2.2 ACE2和IgA肾病 肾内RAS在IgA肾病（IgA nephropathy，IgAN）进展中扮演重要角色。与健康对照组比较，IgAN患者肾小球和肾小管间质中ACE2表达减少，ACE表达增加［23］。然而，徐晋洋等［24］发现ACE2在IgAN患者肾小球区域的表达高于微小病变患者，随着IgAN的进展，ACE2在肾小球区域表达升高，且与IgA在肾小球中的沉积呈正相关。近期在CKD1-3期患者血清中也发现ACE、ACE2水平随着CKD进展而升高［25］。URUSHIHARA等［26］研究提示，体外培养的人系膜细胞在促炎细胞因子白细胞介素-1β（IL-1β）刺激下产生ACE2 mRNA和蛋白，但在促纤维化因子 TGF-β1刺激下ACE2表达降低。由此可见，ACE2的表达在疾病不同阶段会发生变化，早期阶段较高水平的ACE2可能反映肾功能障碍，这可能是机体对肾脏损伤应答的一种保护和代偿机制，间质纤维化时系膜细胞产生大量TGF-β1通过Smad2/3信号通路抑制ACE2基因转录［27］，因此在肾纤维化阶段则表现出ACE2减少。目前临床上RAS阻断剂被广泛运用于IgAN，控制蛋白尿、延缓疾病的进展。以ACE2为切入点，探索激活ACE2-Ang（1-7）-Mas轴的药物可能对IgAN患者更具治疗潜力。

2.3 ACE2与新型冠状病毒肺炎疫情下的CKD 新型冠状病毒肺炎（COVID-19）是由严重急性呼吸系统综合症病毒2（SARS-CoV-2）导致的，ACE2是SARS-CoV-2的关键受体，SARS-CoV-2通过病毒表面刺突蛋白与人类细胞表面的ACE2受体相互作用，使其感染不同的宿主细胞［28］。最新研究表明，人类肾脏是SARS-CoV-2潜在感染的靶器官［29］，SARSCoV-2与ACE2受体结合下调ACE2，必然会破坏ACE2/ACE的平衡，导致AngⅡ水平增高，引发肾脏氧化应激、炎症反应等一系列损害。CKD是重症感染COVID-19的危险因素，CKD患者持续性全身炎症和免疫抑制状态增加感染COVID-19的几率，且感染后死亡风险更高［30］。RAS阻断剂在CKD中广泛被应用，能抑制ACE而反射性升高ACE2水平，理论上ACE2增加会加速SARS-CoV-2进入细胞内，增加感染风险，然而最近的数据支持RAS阻断在COVID-19中的安全性［31-32］。对于新型冠状肺炎患者继发出现的肾损伤，张夏风等［33］应用培元宣化解毒方干预，取得良好疗效，这与该方作用于核心靶点ACE2，调节RAS系统密切相关。

3 小结与展望

对ACE2-Ang（1-7）-Mas轴尤其是ACE2的研究不仅可以补充CKD发病机制，更有可能为其治疗肾脏病提供新的思路和策略。ACE2是 AngⅡ介导肾脏损伤中的重要负调节因子，从ACE2论治CKD极具潜力。然而ACE2在肾脏病中与eGFR的联系尚未完全明确，明确ACE2与eGFR的具体关系，将ACE2作为CKD治疗的新靶点，激活ACE2-Ang（1-7）-Mas轴发挥肾脏保护功效，对研制以ACE2为靶点的新型药物，具有重要的临床价值。